Talidomida

Qué es la talidomida

Químicamente es un derivado de la glutarimida, una molécula con un átomo de carbono asimétrico que existe como mezcla de dos formas especulares. Su nombre es una contracción del nombre químico completo, alfa-N-ftalimidoglutarimida: de «ftalimido» surge «tali», y la terminación «-imida», propia de esta familia de sedantes de mediados del siglo XX (junto a la glutetimida o la metiprilona), dio el resto. El laboratorio alemán Grünenthal la sintetizó en 1954 buscando un antibiótico y no encontró tal efecto, pero sí una notable capacidad hipnótica.

Se comercializó en 1957 bajo el nombre Contergan, promocionada como alternativa segura a los barbitúricos porque una sobredosis, a diferencia de estos, no resultaba mortal. Esa misma ausencia de toxicidad aguda facilitó su prescripción sin receta en varios países y su uso extendido en embarazadas para las náuseas matutinas. El fármaco actúa además como inmunomodulador, inhibiendo el factor de necrosis tumoral alfa, y como agente antiangiogénico, propiedades ajenas a su uso original que explican su empleo actual en oncología y dermatología.

La tragedia y el origen de la farmacovigilancia moderna

En 1957 no existía la obligación legal de probar la seguridad de un medicamento durante el embarazo. Nadie la exigió. Hacia 1960 empezaron a multiplicarse en Europa los nacimientos de niños con focomelia, una malformación tan infrecuente que ni siquiera figuraba en algunos tratados médicos. El pediatra alemán Widukind Lenz relacionó los casos con la talidomida en noviembre de 1961, y el fármaco se retiró del mercado alemán semanas después. Se calculan entre diez mil y veinte mil niños afectados en más de cuarenta países.

Estados Unidos se libró en gran medida. La farmacóloga Frances Kelsey, recién incorporada a la FDA, llevaba desde 1960 pidiendo a la farmacéutica solicitante más datos sobre neuropatía periférica, un efecto adverso ya descrito en adultos. Nunca llegó a autorizar el fármaco. El episodio impulsó en 1962 la enmienda Kefauver-Harris, que introdujo por primera vez en la legislación estadounidense la obligación de demostrar eficacia y seguridad antes de comercializar un medicamento, y sentó las bases de los sistemas de farmacovigilancia que hoy son norma en todo el mundo. En España, la talidomida se ha mantenido disponible de forma restringida y volvió a comercializarse oficialmente en febrero de 2023, combinada con melfalán y prednisona, para pacientes con mieloma múltiple no candidatos a quimioterapia intensiva.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre talidomida?

Es una contracción de su nombre químico, alfa-N-ftalimidoglutarimida. La sílaba «tali» procede de «ftalimido» y el sufijo «-imida» es común a otros sedantes de la misma familia estructural, los derivados de la piperidindiona.

¿Cómo se descubrió que servía para el mieloma múltiple y la lepra?

Por dos caminos independientes y casi accidentales. En 1965, el dermatólogo Jacob Sheskin, en Jerusalén, administró talidomida como sedante a un paciente con lepra que llevaba semanas sin poder dormir por el dolor de una reacción leprosa grave; el paciente no solo durmió, sino que las lesiones cutáneas mejoraron de forma llamativa en pocos días. La conexión con el mieloma múltiple llegó mucho después, en la década de 1990, cuando la investigación sobre la angiogénesis tumoral impulsada por Judah Folkman puso de relieve las propiedades antiangiogénicas de la molécula, lo que condujo a los primeros ensayos clínicos en esta enfermedad hacia 1999.

¿Se sabe ya por qué provoca esas malformaciones?

No hasta hace relativamente poco. Durante casi cincuenta años el mecanismo fue un misterio total. En 2010, un equipo del Instituto Tecnológico de Tokio identificó la proteína cereblón como su diana molecular: la talidomida se une a ella y bloquea un complejo enzimático necesario para el desarrollo normal de las extremidades. Estudios posteriores han añadido más piezas al rompecabezas, entre ellas la proteína SALL4, pero la vía del cereblón sigue siendo la explicación central.

Referencias

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Comercialización de talidomida: Programa de Prevención de Embarazo y Sistema de Acceso Controlado.
2. Martínez-Frías ML. Talidomida: 50 años después. Medicina Clínica, 2011.
3. Ito T, et al. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science, 2010.
4. Papaseit E, Farré M, Garcia-Algar Ó. Talidomida, la historia continúa. Anales de Pediatría, 2023.