Síndrome de Noonan

Qué es el síndrome de Noonan

El nombre no tiene raíz griega ni latina que lo explique: es un epónimo de mediados del siglo XX y designa a quien lo describió, no a quien lo padece. La cardióloga pediátrica estadounidense Jacqueline Noonan detectó, a comienzos de los años sesenta, un patrón que se repetía en varios niños con estenosis pulmonar: junto con esa cardiopatía, presentaban talla baja, hipertelorismo y otras anomalías esqueléticas.

Publicó una primera serie, con Dorothy Ehmke, en 1963, sobre nueve niños. En 1968 amplió la descripción a diecinueve pacientes de ambos sexos, con un título que resume bien la confusión de la época: "Hipertelorismo con fenotipo Turner". Antes de que se supiera que el síndrome de Turner obedece a una alteración cromosómica exclusiva de las mujeres, a estos pacientes -muchos de ellos varones- se les etiquetaba, sin más, como "Turner masculino".

Algunos autores señalan una descripción fenotípica compatible ya en 1883, obra de Kobylinski, aunque sin el reconocimiento ni la sistematización que aportó Noonan ochenta años después.

Genética: las rasopatías

El síndrome de Noonan pertenece a un grupo de enfermedades conocidas como rasopatías, todas causadas por mutaciones que hiperactivan la vía de señalización RAS-MAPK, una cascada molecular implicada en el crecimiento y la diferenciación celular. El primer gen relacionado, PTPN11, se identificó en el año 2001 y explica, él solo, alrededor de la mitad de los casos.

PTPN11 codifica una proteína llamada SHP2, una fosfatasa que participa precisamente en esa vía. Las mutaciones descritas son casi siempre de ganancia de función: no apagan la proteína, la sobreactivan. Se ha identificado ya más de una decena de genes causantes -SOS1, RAF1, RIT1 y LZTR1 entre los más relevantes tras PTPN11-, y la lista sigue creciendo cada año.

La herencia es autosómica dominante en la inmensa mayoría de los casos: basta con heredar una copia alterada del gen para desarrollar el síndrome. Existe una excepción conocida, la de LZTR1, cuyas variantes pueden comportarse también de forma recesiva; en ese caso, ambos progenitores serían portadores sin manifestar el cuadro.

Frecuencia

Se calcula que el síndrome de Noonan afecta a entre 1 de cada 1.000 y 1 de cada 2.500 nacidos vivos, una cifra que lo sitúa entre las enfermedades genéticas más frecuentes, comparable a la del síndrome de Down. Muchos casos leves, sin embargo, pasan desapercibidos durante años y solo se identifican cuando nace un hijo con una forma más marcada del mismo trastorno. El diagnóstico, hoy, sigue siendo clínico.

Diferenciación

El parecido con el síndrome de Turner marcó la historia del síndrome de Noonan y todavía genera confusión. Ambos cursan con talla baja, cuello alado y cardiopatía congénita, pero ahí se agotan las coincidencias importantes: el síndrome de Turner afecta solo a mujeres y se debe a la pérdida total o parcial de un cromosoma X, mientras que el síndrome de Noonan aparece en ambos sexos con un cariotipo del todo normal. La cardiopatía más típica también difiere: estenosis pulmonar en el Noonan, coartación de aorta en el Turner.

Dentro de las propias rasopatías, el diagnóstico diferencial incluye el síndrome cardiofaciocutáneo, el síndrome de Costello, la neurofibromatosis tipo 1 y una variante que combina rasgos de Noonan con lentiginosis múltiple: comparte gen, pero no comparte piel.

Riesgo de tumores

Como el resto de las rasopatías, el síndrome de Noonan se asocia a un riesgo de tumores, tanto hematológicos como sólidos, que algunos estudios cifran en más de ocho veces el de la población general. Ciertas mutaciones concretas, en PTPN11, en KRAS, en CBL, se relacionan en particular con la leucemia mielomonocítica juvenil, un trastorno mieloproliferativo infantil que en muchos casos remite por sí solo.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama síndrome de Noonan?

Por Jacqueline Noonan, la cardióloga pediátrica que lo describió en 1963, junto con Dorothy Ehmke. Antes de que existiera ese nombre, a los pacientes varones con un cuadro parecido se les llamaba, de forma poco afortunada, "Turner masculino".

¿Es una forma de síndrome de Turner?

No. Es fácil confundirlos porque comparten varios rasgos -cuello alado, talla baja, cardiopatía- y porque, durante años, la medicina los trató casi como sinónimos. Pero el síndrome de Turner es una alteración cromosómica: falta, total o parcialmente, uno de los dos cromosomas X, y solo afecta a mujeres. El síndrome de Noonan, en cambio, se debe a mutaciones puntuales en genes concretos de la vía RAS-MAPK, con un cariotipo perfectamente normal, y aparece tanto en hombres como en mujeres. Son dos enfermedades distintas que, durante décadas, la ciencia no supo separar.

¿Todos los casos son hereditarios?

La mayoría se transmite de forma autosómica dominante, con un 50% de probabilidad de paso a la descendencia. Una proporción importante, sin embargo, corresponde a mutaciones de novo, que no estaban presentes en ningún progenitor.

¿Cuántos genes causan el síndrome de Noonan?

Más de una decena, aunque PTPN11 explica, él solo, alrededor de la mitad de los casos.

Referencias

1. MedlinePlus (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.). Síndrome de Noonan.
2. Orphanet. Síndrome de Noonan.
3. Anales de Pediatría (Asociación Española de Pediatría). Síndrome de Noonan: actualización genética, clínica y de opciones terapéuticas.
4. Pediatría Integral (Sociedad Española de Pediatría Extrahospitalaria y Atención Primaria). Síndrome de Noonan y otras rasopatías.