Síndrome de Marfan

Qué es el síndrome de Marfan

Antoine Bernard-Jean Marfan (1858-1942), pediatra francés formado en Toulouse y después profesor en París, presentó en 1896 ante la Société Médicale des Hôpitaux de Paris el caso de Gabrielle P., una niña de cinco años con brazos, piernas y dedos desproporcionadamente largos y delgados. Marfan bautizó el cuadro dolicostenomelia, del griego dolikhós (largo), stenós (estrecho) y mélos (miembro), y no usó nunca la palabra que hoy se asocia a la enfermedad. El término aracnodactilia lo acuñó en 1902 el médico Émile Achard, al describir a otra paciente distinta con dedos igual de largos y finos, aquella sí afectada por lo que hoy se reconoce como síndrome de Marfan.

Hay un detalle que suele sorprender a quien conoce la historia: los especialistas actuales sospechan que la propia Gabrielle, la niña de Marfan, no padecía en realidad este síndrome, sino otra entidad genética distinta, la aracnodactilia contractural congénita, que años más tarde recibiría entidad propia. El nombre síndrome de Marfan tal cual no se empleó hasta 1931, cuando el oftalmólogo neerlandés Henricus Weve lo introdujo tras confirmar el carácter hereditario del trastorno. En 1955 Victor McKusick lo incorporó a su monografía de referencia sobre enfermedades hereditarias del tejido conectivo, y con ella la entidad adquirió el perfil clínico con el que se maneja hoy.

El gen y la proteína que fallan

En 1986 un equipo liderado por Lynn Sakai aisló la fibrilina-1 a partir de fibroblastos humanos: una glucoproteína que se ensambla en microfibrillas y da elasticidad y resistencia al tejido conectivo, presente sobre todo en la aorta, los ligamentos, la piel y la cápsula del cristalino. Cinco años después se relacionó el gen que la codifica, FBN1, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q21), con el síndrome. Hoy se conocen más de 3.000 variantes distintas de este gen, casi siempre exclusivas de cada familia afectada, lo que explica en parte por qué el cuadro clínico varía tanto de un paciente a otro, incluso dentro de una misma familia.

La fibrilina-1 no es solo un andamiaje pasivo. Retiene además una forma inactiva del factor de crecimiento TGF-beta, y cuando falla, ese factor queda libre en exceso. El dato ha cambiado la forma de entender el síndrome en los últimos años: parte del daño en la aorta y en los pulmones no se explicaría únicamente por la debilidad mecánica del tejido, sino también por el efecto de esa señalización descontrolada. La herencia es autosómica dominante. Alrededor de tres de cada cuatro personas afectadas lo heredan de un progenitor; el resto corresponde a mutaciones nuevas, surgidas al azar durante la formación del óvulo o el espermatozoide.

Un segundo gen que dejó de considerarse Marfan

En 1994 se estudió una familia francesa con un cuadro muy similar al síndrome de Marfan, pero sin ninguna mutación en FBN1. El análisis genético llevó hasta el brazo corto del cromosoma 3 (3p24-25), donde se localiza el gen TGFBR2, receptor del propio TGF-beta. Durante años se habló de un segundo tipo de síndrome de Marfan asociado a este locus. La investigación posterior separó ambos cuadros: las mutaciones en TGFBR1 y TGFBR2 dan lugar a una entidad genética y clínicamente distinta, con una enfermedad aórtica de curso más agresivo y rasgos propios, que hoy se clasifica aparte y ya no se considera una forma de síndrome de Marfan.

Diferenciación con otros cuadros de aspecto similar

La homocistinuria puede producir una silueta corporal casi idéntica, con extremidades largas y luxación del cristalino, pero su origen es un error congénito del metabolismo de la metionina, de herencia recesiva, no dominante. Un detalle clínico ayuda a distinguirlas: en la homocistinuria el cristalino suele desplazarse hacia abajo, mientras que en el síndrome de Marfan lo hace hacia arriba y hacia fuera.

La aracnodactilia no es sinónimo del síndrome, sino uno de sus signos más reconocibles, compartido además con la aracnodactilia contractural congénita y con otras alteraciones del tejido conectivo. Esta última se diferencia por las contracturas articulares presentes desde el nacimiento y por unas orejas de aspecto arrugado, y no compromete ni la aorta ni el cristalino, dos estructuras que sí definen el pronóstico del síndrome de Marfan.

Un espectro, no un cuadro único

No hay un único cuadro de síndrome de Marfan, sino un espectro amplio de expresividad. En un extremo están las formas leves, a veces diagnosticadas ya en la edad adulta a raíz de un hallazgo aórtico casual. En el otro está el llamado síndrome de Marfan neonatal, la variante más grave, presente desde el nacimiento y asociada a mutaciones en una región muy concreta del gen FBN1, distinta de la que suele afectarse en las formas clásicas. Existen además fenotipos intermedios, como el llamado fenotipo MASS (por miopía, prolapso mitral, dilatación aórtica límite y estrías cutáneas), que comparten rasgos con el síndrome sin llegar a cumplir sus criterios diagnósticos completos.

Epidemiología

Se estima clásicamente una prevalencia en torno a 1 de cada 5.000 nacimientos, sin diferencias entre sexos ni entre grupos étnicos. Registros poblacionales más recientes, que aplican con rigor los criterios diagnósticos vigentes, han encontrado cifras de prevalencia confirmada más bajas, lo que sugiere que las estimaciones clásicas podrían incluir formas menos definidas del espectro.

Preguntas frecuentes

¿Por qué el síndrome lleva el nombre de una niña que, según los expertos actuales, no lo padecía?

Porque Marfan fue el primero en describir un cuadro de miembros largos y delgados en 1896, y el nombre quedó asociado a él aunque el diagnóstico retrospectivo de su paciente original apunte hoy a otra entidad genética distinta.

¿Es lo mismo que la aracnodactilia?

No. La aracnodactilia es solo el rasgo de los dedos largos y finos, presente en este síndrome, pero también en otras enfermedades del tejido conectivo.

¿Afecta a la inteligencia?

No. El desarrollo cognitivo no se ve comprometido por el síndrome de Marfan.

¿Puede heredarse de un único progenitor afectado?

Sí, y con una probabilidad del 50% en cada embarazo, por tratarse de una herencia autosómica dominante.

¿Todas las personas con dedos largos tienen algo relacionado con este síndrome?

En absoluto. La longitud de los dedos varía mucho de forma natural entre la población, y la aracnodactilia solo tiene valor diagnóstico cuando se acompaña de otros hallazgos característicos del síndrome.

Referencias

1. MedlinePlus. Síndrome de Marfan.
2. National Heart, Lung, and Blood Institute (NIH). Síndrome de Marfan.
3. Orphanet. Marfan syndrome.
4. Historia de la Medicina. Bernard-Jean Antoine Marfan (1858-1942).