Síndrome de Klinefelter

Qué es el síndrome de Klinefelter

En 1942, en el Hospital General de Massachusetts, Harry F. Klinefelter, Edward C. Reifenstein y Fuller Albright publicaron el estudio de nueve varones adultos con un cuadro que hasta entonces no se había descrito como entidad propia: ginecomastia, testículos pequeños y firmes, ausencia de espermatozoides en el eyaculado y una concentración elevada de la hormona folículo-estimulante en la orina. Aquellos nueve pacientes dieron nombre al síndrome, aunque Klinefelter y sus colegas lo interpretaron entonces como un trastorno endocrino de causa desconocida. Llegaron incluso a proponer la existencia de una hipotética «hormona X» testicular, nunca identificada, que regularía la secreción hipofisaria de gonadotropinas.

La causa real tardó casi dos décadas en aclararse. En 1956 se demostró la presencia del corpúsculo de Barr (la masa de cromatina condensada propia de las células con más de un cromosoma X) en los varones con este cuadro, un hallazgo que ya apuntaba a un cromosoma X de más. La confirmación definitiva llegó en 1959: Patricia Jacobs y John Strong, del Western General Hospital de Edimburgo, identificaron mediante cariotipo la fórmula cromosómica 47,XXY en un paciente con el síndrome, y publicaron el hallazgo en la revista Nature. Desde entonces, el término designa un grupo de trastornos cromosómicos definidos por la presencia de al menos un cromosoma X adicional sobre la dotación masculina de referencia, 46,XY.

Un matiz que sorprende a menudo: pese a su nombre de «síndrome» y a su presencia constante en cualquier lista de enfermedades cromosómicas, Orphanet no lo incluye en su nomenclatura de enfermedades raras, precisamente porque su frecuencia supera el umbral que Europa fija para esa categoría.

Clasificación y variantes cromosómicas

La forma clásica, con la fórmula 47,XXY presente en todas las células del organismo, representa entre el 75% y el 90% de los casos, según las series consultadas. Es la que sigue con más fidelidad el fenotipo que describieron originalmente Klinefelter, Reifenstein y Albright.

En torno al 10-15% de los casos corresponde a un mosaicismo, en el que conviven en el mismo individuo una línea celular 47,XXY y otra 46,XY normal. El fenotipo, en estos pacientes, suele ser más leve, y la conservación de cierta fertilidad natural es más probable cuanto mayor es la proporción de células con dotación cromosómica normal en el tejido testicular.

Un grupo minoritario de pacientes presenta variantes poli-X, con dos o tres cromosomas X adicionales (48,XXXY, 49,XXXXY) o un cromosoma Y de más (48,XXYY). Estas formas son mucho más raras (la 49,XXXXY se ha calculado en 1 de cada 85.000 varones) y cursan con un fenotipo más marcado, con un grado de discapacidad intelectual generalmente mayor cuanto más elevado es el número de cromosomas X presentes.

Origen del cromosoma X adicional

El cromosoma de más se origina, en la mayoría de los casos, por una falta de separación (no disyunción) de los cromosomas sexuales durante la formación del óvulo o del espermatozoide, un error que ocurre al azar y que se ha relacionado, de forma modesta, con la edad materna avanzada. Una vez formado el embrión, cada célula del organismo hereda esa misma dotación cromosómica. El cromosoma X sobrante queda, en gran medida, inactivado (el mismo mecanismo que silencia uno de los dos cromosomas X en toda mujer), pero un grupo de genes escapa a esa inactivación, y su exceso de expresión explica buena parte del cuadro clínico. En el testículo, el resultado es una fibrosis progresiva de los túbulos seminíferos que arranca en la pubertad y reduce, de forma proporcional, tanto la producción de espermatozoides como la de testosterona.

Frecuencia e infradiagnóstico

Con una incidencia de entre 1 de cada 500 y 1 de cada 1.000 recién nacidos varones, es la alteración cromosómica sexual más común en el varón. A pesar de esa frecuencia, se calcula que hasta tres de cada cuatro casos nunca llegan a diagnosticarse: muchos varones con la forma clásica llevan una vida sin rasgos físicos llamativos, y el diagnóstico, cuando llega, suele producirse en la edad adulta a raíz de un estudio de infertilidad, o de forma incidental durante una amniocentesis realizada por otro motivo.

Diferenciación con otras alteraciones cromosómicas y del desarrollo sexual

El síndrome de Turner es su contrapartida femenina más citada, aunque el paralelismo es solo aparente. En el síndrome de Klinefelter sobra un cromosoma X sobre la dotación masculina; en el síndrome de Turner falta uno sobre la dotación femenina (45,X0). El resultado clínico es, en consecuencia, casi opuesto: talla baja y disgenesia ovárica en un caso, talla alta e insuficiencia testicular progresiva en el otro.

Existe además un cuadro que puede confundirse con este síndrome desde el punto de vista clínico: los varones con cariotipo 46,XX, sin cromosoma X adicional pero con material genético del cromosoma Y (típicamente el gen SRY) trasladado a uno de los dos cromosomas X. Comparten con el síndrome de Klinefelter la infertilidad y unos testículos pequeños, pero el cariotipo los distingue sin ambigüedad, y ese trastorno no se clasifica entre las variantes de Klinefelter.

La azoospermia y el hipogonadismo primario, dos hallazgos frecuentes en este síndrome, tienen también otras muchas causas genéticas y adquiridas, recogidas en las entradas correspondientes de este diccionario. El cariotipo 47,XXY es, con diferencia, la causa genética identificable más común de ambos hallazgos, pero no la única.

Preguntas frecuentes

¿Cuál es la fórmula cromosómica más frecuente?

47,XXY, presente en la mayoría de los casos y responsable del fenotipo que Klinefelter, Reifenstein y Albright describieron en 1942, diecisiete años antes de que se identificara su origen cromosómico.

¿Todos los varones con este síndrome son estériles?

No. La fertilidad natural, aunque muy reducida, se conserva en una minoría de casos, sobre todo entre quienes tienen mosaicismo con una proporción relevante de células 46,XY en el tejido testicular.

¿Se puede detectar antes del nacimiento?

Sí, mediante el estudio del cariotipo fetal mediante amniocentesis o biopsia de vellosidades coriales, aunque en la práctica el hallazgo suele producirse de forma incidental, al investigar otro motivo, y no porque se busque específicamente esta alteración.

¿Por qué tantos casos pasan sin diagnosticar?

Porque el fenotipo de la forma clásica es, con frecuencia, discreto: talla alta, cierta reducción del vello corporal, testículos algo más pequeños de lo habitual y, en algunos casos, ginecomastia leve. Ninguno de estos rasgos, por separado, resulta llamativo en la consulta, y muchos varones adultos no descubren su condición hasta que consultan por infertilidad, décadas después de la pubertad. Se calcula que hasta tres de cada cuatro casos permanecen sin diagnosticar durante toda la vida.

¿Se hereda de los padres?

No, en el sentido habitual del término. El cromosoma X adicional surge por un error espontáneo durante la formación de los gametos, no por la transmisión de una alteración genética presente en el padre o en la madre, y el riesgo de que se repita en otro hijo de la misma pareja no está elevado de forma relevante.

Referencias

1. MedlinePlus, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Síndrome de Klinefelter.
2. NICHD, Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU. Síndrome de Klinefelter: información sobre la enfermedad.
3. GARD, Centro de Información de Enfermedades Genéticas y Raras, NIH. Síndrome de Klinefelter.
4. Orphanet. Síndrome de Klinefelter.