Síndrome de Beckwith-Wiedemann

Qué es el síndrome de Beckwith-Wiedemann

En 1963, el patólogo pediátrico J. Bruce Beckwith presentó en una reunión científica en Los Ángeles tres casos, hallados en autopsias, que combinaban exonfalos, macroglosia e hiperplasia de las glándulas suprarrenales, el páncreas y los riñones. Al año siguiente, en Kiel, el pediatra alemán Hans-Rudolf Wiedemann publicó de forma independiente una familia con onfalocele y macroglosia. Ninguno de los dos conocía entonces el trabajo del otro.

Wiedemann bautizó inicialmente el cuadro como síndrome EMG, sigla de exonfalos, macroglosia y gigantismo. Con el paso de los años, y a medida que ambas series de casos se reconocieron como la misma entidad, el nombre descriptivo cedió terreno al epónimo compuesto que hoy se utiliza casi de forma universal.

Una alteración de la impronta genómica en el cromosoma 11

La mayoría de los genes se expresan por igual desde la copia heredada del padre y desde la heredada de la madre. Un pequeño grupo de genes, sin embargo, está sometido a impronta genómica: solo se activa la copia procedente de uno de los progenitores, y la otra permanece silenciada por marcas químicas de metilación. El síndrome de Beckwith-Wiedemann se origina cuando ese equilibrio se rompe en una región muy concreta, el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5).

Esa región contiene dos dominios regulados de forma independiente. El primero incluye los genes IGF2, un potente factor de crecimiento, y H19, un ARN no codificante que normalmente lo mantiene a raya. El segundo incluye CDKN1C, un freno del ciclo celular, y KCNQ1OT1. Cuando la metilación se altera en cualquiera de los dos dominios, el resultado tiende a ser el mismo: más señal de crecimiento de la que corresponde, y menos capacidad de frenarlo.

Cinco vías moleculares para un mismo cuadro clínico

No existe una única mutación causante. La pérdida de metilación en el segundo centro de impronta explica entre la mitad y algo más de la mitad de los casos. La ganancia de metilación en el primer centro está detrás de una proporción bastante menor, en torno al 5 o 10 por ciento. Una disomía uniparental paterna, es decir, la herencia de las dos copias del cromosoma 11 procedentes del padre en lugar de una de cada progenitor, aparece en aproximadamente uno de cada cinco pacientes. Las variantes patogénicas puntuales en el gen CDKN1C, más frecuentes en las formas familiares que en las esporádicas, y las deleciones o duplicaciones de la propia región 11p15.5 completan el cuadro genético, cada una en una minoría de los casos.

Diferenciación con otros síndromes de sobrecrecimiento

El síndrome de Simpson-Golabi-Behmel comparte con el de Beckwith-Wiedemann la macrosomía, la macroglosia y la visceromegalia, pero se hereda ligado al cromosoma X y depende de mutaciones en un gen distinto, GPC3, lo que explica que afecte casi exclusivamente a varones. El síndrome de Sotos también cursa con sobrecrecimiento, aunque su rasgo distintivo es otro: una discapacidad intelectual que no forma parte del cuadro habitual de Beckwith-Wiedemann, y que orienta el estudio genético hacia el gen NSD1 en lugar de hacia el cromosoma 11. El síndrome de Perlman, mucho más raro, añade un riesgo de tumor de Wilms todavía mayor y un pronóstico neonatal considerablemente peor, sin que se haya identificado hasta ahora el gen responsable.

Frecuencia de la enfermedad

Las estimaciones de incidencia varían algo según la serie consultada, entre un caso por cada 10.000 y por cada 14.000 recién nacidos vivos, y probablemente están por debajo de la cifra real, porque las formas más leves pasan desapercibidas. Alrededor del 85 por ciento de los casos son esporádicos. El resto sigue un patrón familiar ligado a la impronta: si la variante genética se hereda de la madre, el hijo puede desarrollar el síndrome, mientras que la misma variante heredada del padre suele permanecer silente. La distribución entre sexos es equilibrada, salvo entre gemelos monocigóticos, donde predominan las niñas.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llamó primero síndrome EMG?

Porque Hans-Rudolf Wiedemann, el pediatra alemán que describió la segunda serie de casos, resumió sus tres rasgos principales (exonfalos, macroglosia y gigantismo) en esa sigla antes de que el nombre epónimo, más práctico para la comunicación científica, terminara por imponerse.

¿Es una enfermedad hereditaria?

En la mayoría de los casos, no en el sentido clásico. La mayor parte de las alteraciones de metilación surgen de forma espontánea durante el desarrollo embrionario. Solo cuando la causa es una variante en el gen CDKN1C existe un patrón de transmisión familiar claro, y aun así su efecto depende de qué progenitor la transmita.

¿Afecta igual a niños y niñas?

Sí, con una única excepción: entre los gemelos monocigóticos con el síndrome hay más niñas que niños.

¿En qué se diferencia del síndrome de Sotos?

Fundamentalmente en el desarrollo intelectual. El síndrome de Sotos se acompaña de discapacidad intelectual y de un gen causante distinto, NSD1; el de Beckwith-Wiedemann no suele afectar al desarrollo cognitivo.

Referencias

1. MedlinePlus. Síndrome de Beckwith-Wiedemann.
2. Orphanet. Síndrome de Beckwith-Wiedemann.
3. NORD. Síndrome de Beckwith-Wiedemann.
4. SciELO España. Síndrome de Beckwith-Wiedemann.