Seudouridina

Qué es la seudouridina

El nombre une el griego pseudḗs, falso, con uridina, el nucleósido que resulta de unir uracilo y ribosa. La etiqueta es más precisa de lo que parece a primera vista. En los cuatro nucleósidos habituales del ARN, la base nitrogenada se ancla al azúcar por un enlace entre un nitrógeno de la base y el carbono 1' de la ribosa, el llamado enlace N-glicosídico. En la seudouridina ese enlace corre entre dos carbonos, el carbono 5 del uracilo y el carbono 1' de la ribosa. Misma fórmula molecular. Distinta arquitectura.

Ya en 1956 se había aislado de hidrolizados de ARN un compuesto minoritario de estructura desconocida, bautizado como 5-ribosiluracilo. El bioquímico estadounidense Waldo Cohn resolvió su arquitectura exacta en 1960: un enlace carbono-carbono sin precedentes entre los nucleósidos conocidos hasta entonces. Fue Cohn quien propuso llamarlo seudouridina y representarlo con la letra griega psi (ψ), símbolo que sigue usándose en la literatura científica.

Cómo se forma

Las cuatro bases del código genético se incorporan durante la transcripción. La seudouridina no. Aparece después, sobre una cadena de ARN ya construida, cuando una familia de enzimas, las pseudouridina sintasas, localiza residuos concretos de uridina y los hace girar sobre su propio eje: rompen el enlace N-glicosídico original y sueldan uno nuevo entre carbonos, sin retirar ni añadir ningún átomo. El giro deja disponible un grupo imino que antes no existía, capaz de formar un puente de hidrógeno adicional con el agua del entorno. El cambio parece cosmético. No lo es: esa unión extra refuerza el apilamiento de las bases vecinas y aporta a la cadena una estabilidad estructural algo mayor que la de la uridina original.

Dónde aparece y en qué cantidad

Se encuentra en casi cualquier tipo de ARN celular: de transferencia, ribosómico, los pequeños ARN nucleares y nucleolares, y también, según se ha ido descubriendo en años recientes, en el ARN mensajero que codifica proteínas. Está presente en los tres dominios de la vida, bacterias, arqueas y eucariotas. En el ARN de transferencia de la levadura representa alrededor del 4 % de todos los nucleótidos.

La cantidad varía con la complejidad del organismo. El ARN ribosómico de la bacteria Escherichia coli contiene once posiciones con seudouridina; el de la levadura, unas treinta; el ser humano, alrededor de cien. Cuanto más elaborado el organismo, más retoques de este tipo acumula su maquinaria de traducción de proteínas.

Su papel en las vacunas de ARN mensajero

Cuando se fabrica ARN mensajero sintético en el laboratorio con las cuatro bases estándar, el sistema inmunitario lo reconoce como material extraño: lo detectan varios receptores de la familia Toll, se dispara una respuesta inflamatoria y la producción de proteína a partir de ese ARN queda muy limitada. En 2005, la bioquímica Katalin Karikó y el inmunólogo Drew Weissman, de la Universidad de Pensilvania, publicaron que sustituir la uridina por seudouridina en ese ARN sintético apaga buena parte de esa alarma. El ARN modificado pasaba casi desapercibido para el sistema inmunitario y, además, se traducía a proteína con más eficacia y durante más tiempo.

Ese hallazgo, ignorado durante años por buena parte de la comunidad científica, resultó ser la pieza que faltaba para convertir el ARN mensajero en una vacuna viable. Las dos vacunas de ARNm desarrolladas contra la covid-19 a finales de 2020 incorporan una seudouridina modificada, la N1-metilpseudouridina, en lugar de la uridina convencional. Karikó y Weissman recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2023 por este trabajo.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama "seudo" si no es una uridina falsa?

Porque el engaño no está en la composición, sino en el enlace. Comparte átomos y fórmula con la uridina, pero los une de otra manera: un enlace carbono-carbono en lugar del habitual enlace entre nitrógeno y carbono. Es una uridina disfrazada, no una uridina defectuosa.

¿Es lo mismo que la pseudouridina sintasa?

No. La sintasa es la enzima que fabrica la seudouridina a partir de la uridina ya integrada en el ARN. La seudouridina es el producto de esa reacción, no el catalizador.

¿Qué papel tuvo en las vacunas de la covid-19?

Fue la pieza que permitió que el ARN mensajero sintético funcionara sin desencadenar una respuesta inflamatoria excesiva. Karikó y Weissman descubrieron en 2005 que sustituir la uridina por seudouridina reducía esa reacción y aumentaba la cantidad de proteína producida. Las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna aprovechan esa propiedad con una variante metilada de la molécula. El hallazgo, publicado quince años antes de la pandemia, les valió el Nobel de Medicina en 2023.

¿Se investiga para algo más?

Sí. Un estudio de 2021 la señaló como posible biomarcador del cáncer de próstata, entre otras líneas de investigación todavía abiertas.

Referencias

1. Comité Nobel de Fisiología o Medicina, Instituto Karolinska. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2023.
2. Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D. Immunity (PubMed, NIH). Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors.
3. Hamma T, Ferré-D'Amaré AR. Chemistry & Biology (PubMed, NIH). Pseudouridine Synthases.
4. Cohn WE. Journal of Biological Chemistry (PubMed, NIH). Pseudouridine, a Carbon-Carbon Linked Ribonucleoside in Ribonucleic Acids.