Prohormona

Qué es una prohormona

El prefijo griego πρό (pro, "antes de" o "en lugar de") antecede aquí al sustantivo "hormona", y el resultado es bastante literal: lo que existe antes de que exista la hormona. La palabra no designa una molécula concreta, sino una categoría funcional que agrupa a decenas de precursores hormonales distintos, unidos por compartir el mismo destino: la escisión proteolítica.

El concepto adquirió carta de naturaleza en 1967, cuando Donald Steiner, en la Universidad de Chicago, descubrió que la insulina no se sintetizaba directamente como tal, sino a partir de una cadena única más larga a la que llamó proinsulina. Aquel hallazgo, publicado casi por casualidad tras conseguir tejido de un paciente con insulinoma, abrió un campo entero de investigación e hizo que en los años siguientes se identificaran precursores análogos para prácticamente todas las hormonas peptídicas conocidas.

De la preprohormona a la hormona activa

La síntesis sigue tres etapas. El gen se transcribe y traduce en una cadena inicial, la preprohormona, que incluye un péptido señal encargado de dirigir la proteína hacia el retículo endoplásmico. Ese fragmento se retira nada más entrar la molécula en el retículo, y lo que queda es la prohormona propiamente dicha. Un segundo recorte, ya en el aparato de Golgi o en los gránulos de secreción, separa la hormona madura de los fragmentos restantes. El mecanismo completo, con el ejemplo de la hormona paratiroidea, se describe en la entrada dedicada a las hormonas peptídicas.

Reciben el nombre de proproteína convertasas (PC1/3 y PC2, principalmente) las enzimas responsables de ese último corte, que suelen actuar sobre pares de aminoácidos básicos, lisina o arginina, marcando el punto exacto de la escisión. Una misma familia de enzimas corta prohormonas distintas en tejidos distintos, lo que explica por qué un solo gen precursor puede rendir productos finales muy diferentes según la célula que lo procese.

Clasificación: algunos ejemplos conocidos

La lista de prohormonas humanas caracterizadas es amplia. La proinsulina da origen a la insulina. El proglucagón se procesa hacia el glucagón en el páncreas y hacia el GLP-1 y el GLP-2 en el intestino. La proopiomelanocortina, sintetizada en la hipófisis, se fragmenta en la ACTH, varias hormonas estimulantes de melanocitos y encefalinas. La prorrenina precede a la renina del sistema renina-angiotensina-aldosterona. También existen precursores de neuropéptidos, como la preproencefalina y la preprosomatostatina, cuyo nombre conserva el prefijo "pre" por razones históricas más que por precisión bioquímica estricta.

Diferenciación con conceptos afines

Conviene no confundir prohormona con precursor a secas: este segundo término es mucho más amplio y se aplica a cualquier molécula metabólica de la que deriva otra, desde un ácido graso hasta un aminoácido, tenga o no relación con el sistema endocrino. Toda prohormona es un precursor, pero no todo precursor es una prohormona.

Tampoco equivale a prehormona, término que designa un mecanismo de activación distinto: una hormona ya secretada que necesita una transformación química en un órgano periférico, no un corte proteolítico en la propia célula que la fabrica, para alcanzar su forma más activa. La tiroxina (T4) que se convierte en triyodotironina (T3) en el hígado y otros tejidos, o la testosterona que se transforma en dihidrotestosterona por acción de la 5-alfa-reductasa, son ejemplos de ese segundo mecanismo. Existe cierta imprecisión terminológica en la literatura, que en ocasiones llama también "prohormona" al colecalciferol (vitamina D3) por su necesidad de dos hidroxilaciones sucesivas hasta convertirse en calcitriol, aunque ese proceso responde más al patrón de la prehormona que al de las prohormonas peptídicas descritas aquí.

En bioquímica enzimática existe además un concepto paralelo: el zimógeno, la forma inactiva de una enzima digestiva o de coagulación (el pepsinógeno o la protrombina, por ejemplo) que se activa también mediante un corte proteolítico. La lógica es la misma que la de las prohormonas; lo que cambia es que el producto final es una enzima, no una hormona.

Preguntas frecuentes

¿Por qué el organismo fabrica hormonas como precursores en lugar de hacerlo directamente?

Por seguridad y por eficiencia de plegamiento. Guardar la hormona en forma inactiva evita que actúe de manera prematura dentro de la propia célula productora, y la secuencia adicional del precursor suele ayudar a que la molécula se pliegue correctamente y forme los puentes disulfuro necesarios. El péptido C de la proinsulina, por ejemplo, mantiene unidas las futuras cadenas A y B de la insulina mientras se establecen esos enlaces; sin él, ambas cadenas se plegarían por separado y probablemente de forma incorrecta.

¿Toda hormona peptídica pasa por una fase de prohormona?

Prácticamente todas. Es la regla general para las hormonas de naturaleza proteica o peptídica. Las hormonas esteroideas (cortisol, aldosterona, estrógenos) y las derivadas de aminoácidos individuales (adrenalina, hormonas tiroideas) siguen rutas de síntesis distintas, sin precursor peptídico de mayor tamaño que recortar.

¿Puede una prohormona tener actividad biológica propia?

En algunos casos, sí, aunque suele ser menor que la de la hormona madura. La glicentina, un producto intermedio del proglucagón, conserva cierta actividad sobre receptores relacionados con el glucagón antes de su procesamiento final.

¿Se comercializan suplementos llamados "prohormonas"?

Sí, aunque el uso comercial del término se aleja bastante de su sentido bioquímico estricto. Ciertos compuestos esteroideos de venta como suplemento deportivo se anuncian como "prohormonas" porque el organismo los convierte en andrógenos activos, un mecanismo más cercano al de la prehormona que al de la prohormona peptídica descrita en esta entrada.

Referencias

1. Steiner DF, Cunningham D, Spigelman L, Aten B. Insulin biosynthesis: evidence for a precursor. Science. 1967;157:697-700.
2. Weiss MA, Chan SJ. Donald F. Steiner MD, 1930-2014: Discoverer of proinsulin. PNAS.
3. de Pablo F, Hernández-Sánchez C, de la Rosa EJ. The Prohormone Proinsulin as a Neuroprotective Factor: Past History and Future Prospects. Front Mol Neurosci. 2018.
4. Wikipedia. Prohormona.