Pirógeno

Qué es un pirógeno

La voz combina dos raíces griegas: pyr (πῦρ), «fuego», y el elemento culto -geno, del griego gen- (γεν-), «que genera». El compuesto es un neologismo científico del siglo XIX: en geología se documentó primero con el sentido de «producido por el calor», y solo más tarde, ya avanzada la centuria, se especializó en el ámbito médico para designar aquello que genera fiebre. La Real Academia Española recoge hoy el adjetivo con esa misma acepción: que produce fiebre, usado también como sustantivo masculino.

Desde el punto de vista fisiológico, un pirógeno no calienta el cuerpo de forma directa. Lo que hace es desplazar hacia arriba el punto de ajuste del termostato hipotalámico: una consigna interna que el organismo persigue después mediante escalofríos, vasoconstricción periférica y otros mecanismos generadores de calor. Por eso la fiebre, a diferencia de un simple sobrecalentamiento, es una respuesta activa y regulada.

Clasificación

Se distinguen dos grandes grupos. Los pirógenos exógenos proceden del exterior del organismo: el más estudiado es el lipopolisacárido (LPS) de la pared de las bacterias gramnegativas, conocido también como endotoxina, pero la categoría incluye además peptidoglicanos de grampositivos, componentes de la pared fúngica, ácidos nucleicos víricos y ciertas exotoxinas con actividad de superantígeno.

Los pirógenos endógenos, en cambio, los fabrica el propio huésped. Son citocinas liberadas por monocitos, macrófagos y otras células inmunitarias en respuesta a la agresión: interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interferones. A este grupo se le llama, de forma colectiva, citocinas pirógenas. La mayor parte de los pirógenos exógenos no actúan sobre el hipotálamo de manera directa; su función es inducir a las células del huésped a liberar estas citocinas, que son las que terminan alcanzando el cerebro.

Mecanismo de acción

Estas citocinas pirógenas circulantes no atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica. Actúan sobre todo en estructuras donde esa barrera es más permeable, como el órgano vasculoso de la lámina terminal, y sobre las propias células endoteliales de los vasos cerebrales, que expresan receptores para IL-1, IL-6 y TNF-α. La activación de estos receptores dispara, por vía de la ciclooxigenasa, la síntesis local de prostaglandina E2 (PGE2).

La PGE2 es, en sentido estricto, el mediador final de la fiebre. Difunde hasta el área preóptica del hipotálamo y se une a receptores EP3 situados en neuronas del núcleo preóptico mediano. Esa unión desinhibe vías nerviosas presimpáticas que gobiernan la termogénesis, y el organismo empieza a generar y conservar calor hasta alcanzar el nuevo punto de ajuste. Los fármacos que inhiben la ciclooxigenasa reducen la fiebre precisamente porque cortan este paso, sin que ello signifique que actúen sobre el pirógeno en sí.

Antecedentes históricos

Identificar un mediador interno de la fiebre, independiente de la infección, ocupó buena parte de la inmunología de mediados del siglo XX. Eli Menkin, entre 1943 y 1944, describió en conejos un efecto febril inducido por el sobrenadante de exudados peritoneales estériles. Paul Beeson lo formalizó en 1948, al aislar de leucocitos polimorfonucleares una sustancia capaz de elevar la temperatura corporal, a la que llamó «pirógeno leucocitario».

Durante las tres décadas siguientes, Elisha Atkins, Phyllis Bodel y otros investigadores caracterizaron ese factor y demostraron que los propios monocitos humanos lo liberaban. No fue hasta 1979, en una reunión científica celebrada en Ermatingen (Suiza), cuando el conjunto de actividades atribuidas al «pirógeno leucocitario» y a otros factores afines recibió el nombre unificado de interleucina 1.

Diferenciación con conceptos afines

Conviene no confundir pirógeno con endotoxina: toda endotoxina bacteriana es pirógena, pero el término pirógeno abarca también sustancias de origen vírico, fúngico o propiamente humano que nada tienen que ver con la pared bacteriana. El término opuesto, apirógeno, no describe la ausencia de fiebre en un organismo, sino una propiedad de calidad de sustancias, soluciones o dispositivos médicos que no contienen pirógenos y que, por tanto, pueden administrarse por vía parenteral sin riesgo de provocarla.

Tampoco debe equipararse la acción de un pirógeno con la hipertermia. En la hipertermia el punto de ajuste hipotalámico permanece intacto; lo que falla es la capacidad del organismo para disipar un exceso de calor. Ningún pirógeno interviene en ese proceso.

Preguntas frecuentes

¿De dónde procede la palabra «pirógeno»?

Del griego pyr, «fuego», y el elemento -geno, «que genera». Curiosamente, el compuesto se usó primero en geología para hablar de rocas de origen ígneo, y solo después pasó a la medicina con el sentido de «productor de fiebre».

¿Es lo mismo un pirógeno que una endotoxina?

No. La endotoxina, o lipopolisacárido de la pared bacteriana gramnegativa, es el pirógeno exógeno mejor conocido, pero no el único. Existen pirógenos de origen vírico, fúngico y, sobre todo, humano: las propias citocinas que el sistema inmunitario libera durante la respuesta inflamatoria.

¿Todos los pirógenos actúan de la misma manera?

No exactamente. Los exógenos suelen operar de forma indirecta, estimulando a las células del huésped para que liberen citocinas pirógenas. Estas últimas sí llegan a actuar, ya de forma más directa, sobre las estructuras cerebrales donde se sintetiza la prostaglandina E2 que finalmente eleva el punto de ajuste hipotalámico.

¿Puede haber fiebre sin que intervenga ningún pirógeno?

Por definición, no: la fiebre se caracteriza precisamente por la elevación del punto de ajuste hipotalámico mediada por estas sustancias. Cuando la temperatura sube sin ese desplazamiento del termostato, y por una acumulación de calor que el cuerpo no logra evacuar, se está ante otro proceso distinto: la hipertermia.

Referencias

1. Physiology, Fever. StatPearls, National Center for Biotechnology Information (NCBI Bookshelf), Instituto Nacional de la Salud de EE. UU. (NIH).
2. Neural Mechanisms of Inflammation-Induced Fever. Blomqvist A, Engblom D. The Neuroscientist, 2018.
3. The history of fever, leukocytic pyrogen and interleukin-1. Dinarello CA. Temperature (Austin), 2015.
4. Pirógeno, pirógena. Diccionario de la lengua española, Real Academia Española.