Glutamina sintetasa

Qué es la glutamina sintetasa

Su nombre sistemático, glutamato-amonio ligasa, describe la reacción que cataliza: la unión covalente de un grupo amina al carbono γ del glutamato, consumiendo ATP que se hidroliza a ADP y fosfato inorgánico. La enzima requiere cationes divalentes (magnesio o manganeso) como cofactores para estabilizar el complejo de transición. En mamíferos forma un homodecámero con dos anillos pentaméricos apilados, una arquitectura conservada que le confiere diez sitios activos por complejo.

La reacción procede en dos pasos: primero, el ATP fosforila el grupo γ-carboxilo del glutamato generando un intermediario acil-fosfato (γ-glutamil fosfato); a continuación, el amonio ataca nucleofílicamente ese intermediario y desplaza el fosfato, formando el enlace amida de la glutamina. El intermediario fosforilado es inestable y no llega a liberarse del sitio activo.

Distribución tisular y compartimentación

En el hígado humano la glutamina sintetasa se expresa de forma exclusiva en los hepatocitos perivenosos, los que rodean la vena central del lobulillo. Esta distribución tan restringida no es arbitraria: opera como un sistema de «depuración final» para el amonio que ha escapado al ciclo de la urea, localizado en los hepatocitos periportales. El resultado es una doble barrera hepática contra la hiperamonemia.

En el sistema nervioso central, los astrocitos son el tipo celular que concentra la actividad de la GS. Allí sustenta el ciclo glutamato-glutamina: las neuronas liberan glutamato como neurotransmisor excitador, los astrocitos lo captan mediante transportadores de membrana y la GS lo convierte en glutamina, una molécula neutra que puede regresar a la neurona sin riesgo de excitotoxicidad. Cuando la actividad de la GS astrocitaria se ve comprometida, el glutamato extracelular se acumula y puede dañar las neuronas circundantes.

El músculo esquelético, los pulmones y el tejido adiposo también expresan cantidades apreciables de la enzima y actúan como productores netos de glutamina plasmática.

Regulación de la actividad enzimática

La GS está sometida a mecanismos de control alostérico, postraduccional y transcripcional. En bacterias, la adenililación (adición de un grupo AMP a un residuo de tirosina) inactiva cada subunidad de forma reversible en respuesta al exceso de nitrógeno, un sistema estudiado a fondo en Escherichia coli y que sirvió como modelo temprano de regulación enzimática por modificación covalente acumulativa.

En mamíferos la regulación opera sobre todo a nivel de expresión génica. Los glucocorticoides inducen la transcripción del gen GLUL en el hígado y el músculo, lo que explica en parte el aumento de la liberación muscular de glutamina durante el estrés. Varios productos finales del metabolismo nitrogenado inhiben alostéricamente la enzima, lo que cierra un circuito de retroalimentación negativa.

Preguntas frecuentes

¿Qué relación tiene la glutamina sintetasa con la hiperamonemia?

La GS constituye el último recurso hepático para retirar amonio de la sangre. Si su actividad es insuficiente (por daño hepático grave, defectos congénitos del gen GLUL o inhibición farmacológica), el amonio que escapa al ciclo de la urea alcanza la circulación sistémica y el cerebro, donde provoca edema astrocitario y encefalopatía.

¿La glutamina sintetasa y la glutaminasa son enzimas opuestas?

Funcionalmente, sí. La glutamina sintetasa construye glutamina a partir de glutamato y amonio; la glutaminasa la degrada liberando esos mismos sustratos. Ambas coexisten en el organismo porque se expresan en tejidos y compartimentos distintos, lo que permite dirigir los flujos de nitrógeno según las necesidades de cada órgano.

¿Por qué la enzima se localiza solo en los hepatocitos perivenosos?

La zonificación responde a una lógica de seguridad metabólica. El ciclo de la urea, de alta capacidad pero baja afinidad por el amonio, actúa primero en los hepatocitos periportales. La GS, con alta afinidad pero capacidad limitada, se sitúa en la zona perivenosa para capturar las cantidades residuales de amonio antes de que la sangre abandone el hígado por las venas suprahepáticas.

Referencias

1. Häberle J, et al. Glutamine synthetase deficiency. GeneReviews. NCBI Bookshelf. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1398/
2. Grau Carmona T, et al. La glutamina, un aminoácido casi indispensable en el enfermo crítico. Medicina Intensiva. 2007;31(7):402-406. Disponible en: https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0210-56912007000700007
3. Eisenberg D, et al. Structure-function relationships of glutamine synthetases. Biochimica et Biophysica Acta. 2000;1477(1-2):122-145. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10708854/
4. Häberle J, et al. Congenital glutamine deficiency with glutamine synthetase mutations. N Engl J Med. 2005;353(18):1926-1933. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16267323/