Fundus flavimaculatus

Qué es el fundus flavimaculatus

La denominación procede del latín fundus ('fondo'), flavus ('amarillo') y maculatus ('manchado'): «fondo manchado de amarillo». La acuñó el oftalmólogo suizo Adolph Franceschetti en 1962, durante una comunicación a la Sociedad Alemana de Oftalmología en Hamburgo, para describir a un grupo de pacientes con una «afección peculiar del fondo de ojo» en la que predominaban lesiones amarillentas diseminadas por toda la retina. En una publicación conjunta con Jules François en 1965, Franceschetti amplió la descripción a 36 casos y sugirió que estos pacientes podrían padecer la misma enfermedad que Karl Stargardt había descrito en 1909, aunque con un patrón de distribución más extenso y una progresión más lenta.

La sospecha de Franceschetti se confirmó décadas más tarde. En 1997, el clonaje del gen ABCA4 (cromosoma 1p13) y la identificación de sus variantes patogénicas en pacientes con ambos cuadros establecieron que la enfermedad de Stargardt y el fundus flavimaculatus son, en efecto, manifestaciones del mismo trastorno genético. La comunidad oftalmológica emplea con frecuencia la denominación compuesta Stargardt/fundus flavimaculatus (STGD1/FFM), aunque algunos autores reservan «fundus flavimaculatus» para la forma con manchas retinianas extensas y afectación macular menos prominente.

Gen ABCA4 y acumulación de lipofuscina

El gen ABCA4 codifica una proteína transportadora de tipo casete de unión a ATP que reside en los discos membranosos de los segmentos externos de bastones y conos. Su función es trasladar derivados del retinal (concretamente, conjugados de all-trans retinal con fosfatidiletanolamina) desde el interior del disco hacia el citoplasma del fotorreceptor, donde pueden ser reciclados.

Cuando la proteína ABCA4 es defectuosa, esos derivados del retinal no se eliminan de forma eficiente y se acumulan dentro de los segmentos externos de los fotorreceptores. Al ser fagocitados por el epitelio pigmentario retiniano (una función fisiológica de limpieza que ocurre a diario), los derivados se transforman en bisretinoides, componentes tóxicos de la lipofuscina. La lipofuscina se deposita en las células del epitelio pigmentario, las daña progresivamente y provoca la degeneración secundaria de los fotorreceptores que están encima.

Se han descrito más de 2000 variantes en ABCA4. El gen tiene 50 exones, y la gravedad del cuadro clínico depende en gran medida de la combinación concreta de variantes que porte cada paciente: dos mutaciones graves (por ejemplo, dos alelos nulos) producen fenotipos más precoces y agresivos, mientras que la presencia de al menos un alelo con actividad residual tiende a asociarse con formas tardías y más benignas.

Aspecto del fondo de ojo y relación con la enfermedad de Stargardt

Las manchas o flecks que definen el fundus flavimaculatus son depósitos de material lipofuscinoso a nivel del epitelio pigmentario. Se distribuyen de forma amplia por el polo posterior y se extienden hacia la periferia media de la retina, a menudo con mayor densidad que en la forma clásica de Stargardt, donde las manchas tienden a concentrarse alrededor de la mácula. La forma de las manchas varía: pueden ser redondeadas, alargadas o adoptar un perfil en cola de pez (pisciforme), y su número y extensión aumentan con el tiempo.

Un hallazgo característico en la angiografía con fluoresceína es la llamada «coroide oscura» (dark choroid o silent choroid): la gran cantidad de lipofuscina acumulada en el epitelio pigmentario absorbe la fluorescencia coroidea normal y la enmascara, de modo que el fondo aparece llamativamente oscuro. Este signo no es exclusivo de la enfermedad, pero resulta muy sugerente cuando se observa junto con los flecks retinianos.

Respecto a la pérdida visual, los pacientes con fundus flavimaculatus suelen tener un inicio más tardío y una progresión más lenta que aquellos con la forma macular pura de Stargardt. La agudeza visual puede mantenerse aceptable durante la segunda y la tercera décadas de vida, aunque la tendencia general es hacia un deterioro progresivo que alcanza niveles de baja visión (en torno a 20/200) a lo largo de los años. La autofluorescencia de fondo ha permitido documentar patrones de pérdida de epitelio pigmentario que se expanden de forma radial desde la fóvea.

Preguntas frecuentes

¿Son lo mismo el fundus flavimaculatus y la enfermedad de Stargardt?

Depende de la perspectiva. Genéticamente, sí: ambos están causados por mutaciones en ABCA4 y comparten el mismo mecanismo patogénico de acumulación de lipofuscina. Clínicamente se ha mantenido la distinción por una razón práctica: «enfermedad de Stargardt» suele reservarse para la forma con atrofia macular precoz y manchas concentradas en el polo posterior, mientras que «fundus flavimaculatus» describe la forma con manchas más diseminadas y afectación macular inicial menos pronunciada. Muchos textos actuales emplean la denominación combinada STGD1/FFM para subrayar que se trata de un espectro continuo.

¿Qué relación tiene con el fundus albipunctatus?

Comparten la pertenencia al grupo de síndromes de retina con manchas, y ambos toman su nombre de la apariencia del fondo de ojo. Pero las semejanzas terminan ahí. El fundus albipunctatus se debe a mutaciones en RDH5, muestra puntos blancos (no amarillos), cursa con ceguera nocturna congénita y mantiene la agudeza visual central durante décadas. El fundus flavimaculatus responde a ABCA4, presenta manchas amarillas y conduce a una pérdida progresiva de visión central.

¿Se puede heredar solo de uno de los padres?

En la inmensa mayoría de los casos, no. La enfermedad sigue un patrón autosómico recesivo: el paciente necesita dos copias mutadas de ABCA4 (una de cada progenitor) para desarrollar el cuadro. Los portadores heterocigotos, con una sola copia alterada, no manifiestan la enfermedad, aunque algunos estudios han sugerido que ciertas variantes heterocigotas de ABCA4 podrían incrementar modestamente el riesgo de degeneración macular asociada a la edad.

¿Cuántas personas padecen esta enfermedad?

Se estima una incidencia de entre 1 por cada 8000 y 1 por cada 10 000 personas para el conjunto del espectro Stargardt/fundus flavimaculatus, lo que la convierte en la distrofia macular hereditaria más frecuente. La frecuencia de portadores en la población general podría ser tan alta como 1 de cada 20 individuos, dependiendo de la población estudiada.

Referencias

1. Tanna P, Strauss RW, Fujinami K, Michaelides M. Stargardt disease: clinical features, molecular genetics, animal models and therapeutic options. Br J Ophthalmol. 2017;101(1):25-30. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27491360/
2. Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1350946220300331
3. Molday RS, Zhong M, Quazi F. The role of the photoreceptor ABC transporter ABCA4 in lipid transport and Stargardt macular degeneration. Biochim Biophys Acta. 2009;1791(7):573-583. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19230844/
4. Fujinami K, et al. An overview of the genetics of ABCA4 retinopathies, an evolving story. Genes. 2021;12(8):1241. Disponible en: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8392661/