Frecuencia de recombinación

Qué es la frecuencia de recombinación

Durante la primera división meiótica, los cromosomas homólogos se aparean y sus cromátidas no hermanas pueden intercambiar segmentos de ADN en un proceso conocido como sobrecruzamiento o crossing over. Si dos genes están situados en el mismo cromosoma pero separados por una distancia considerable, es probable que un sobrecruzamiento los separe y genere gametos con combinaciones alélicas distintas de las parentales. La frecuencia de recombinación mide exactamente eso: la proporción de esos gametos recombinantes respecto al total.

Dos genes que siempre se heredan juntos (frecuencia de recombinación cercana a 0) se consideran fuertemente ligados. Cuando la frecuencia alcanza el 50 %, los genes se comportan como si estuviesen en cromosomas distintos, ya sea porque realmente lo están o porque la distancia que los separa es tan grande que al menos un sobrecruzamiento ocurre casi siempre entre ellos. Valores superiores al 50 % no se observan, porque múltiples sobrecruzamientos se cancelan estadísticamente.

El centimorgan como unidad de distancia genética

La unidad de medida de la frecuencia de recombinación recibe el nombre de centimorgan (cM), en honor al genetista estadounidense Thomas Hunt Morgan (1866-1945), premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1933 por sus trabajos con Drosophila melanogaster. Un centimorgan equivale a una frecuencia de recombinación del 1 %: significa que, de cada 100 gametos producidos, uno será recombinante entre los dos loci considerados.

Conviene precisar que el centimorgan no mide distancia física en pares de bases, sino distancia genética, que es función de la probabilidad de sobrecruzamiento. En el genoma humano, 1 cM corresponde aproximadamente a un millón de pares de bases, pero esa equivalencia varía según la región cromosómica: hay zonas con tasas de recombinación muy altas (hotspots) y otras donde el sobrecruzamiento es infrecuente. El nombre de la unidad, por cierto, es indivisible: el prefijo centi- no significa aquí "centésima parte de morgan", aunque a veces se encuentre esa interpretación en textos no especializados.

Utilidad en cartografía genética

Fue Alfred Sturtevant, estudiante de Morgan en la Universidad de Columbia, quien en 1913 tuvo la intuición de que las frecuencias de recombinación entre varios pares de genes podían ordenarse en un mapa de ligamiento. El procedimiento consiste en cruzar organismos que difieren en varios marcadores, analizar la descendencia y calcular la frecuencia de recombinación entre cada par. Los pares con menor frecuencia están más cerca; los de mayor frecuencia, más lejos. Así se construyeron los primeros mapas cromosómicos de Drosophila, décadas antes de que fuera posible secuenciar el ADN.

En medicina, los estudios de ligamiento basados en frecuencias de recombinación permitieron localizar los genes responsables de enfermedades hereditarias como la fibrosis quística, la enfermedad de Huntington o la distrofia muscular de Duchenne. Hoy, las técnicas de secuenciación masiva han simplificado la localización directa de variantes genéticas, pero los mapas de recombinación siguen siendo una herramienta de referencia para interpretar la estructura del genoma y la deriva genética en estudios de genética de poblaciones.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la frecuencia de recombinación no supera el 50 %?

Porque en cada meiosis participan cuatro cromátidas (dos por cada cromosoma homólogo) y el sobrecruzamiento afecta solo a dos de ellas. Incluso cuando entre dos loci se produce siempre al menos un sobrecruzamiento, la mitad de los gametos resultantes son parentales. La cifra del 50 % marca, en la práctica, el límite de resolución del análisis de ligamiento.

¿Quién fue Thomas Hunt Morgan?

Genetista nacido en Lexington (Kentucky) en 1866. Su trabajo con la mosca de la fruta en el laboratorio de la Universidad de Columbia estableció la teoría cromosómica de la herencia, demostró que los genes ocupan posiciones definidas en los cromosomas y abrió el camino a la cartografía genética. Varios de sus discípulos (George Beadle, Hermann Muller, Edward Lewis) recibieron también el Nobel.

¿La distancia en centimorgans coincide con la distancia física?

Solo de forma aproximada. Un centimorgan equivale, en promedio, a un millón de pares de bases en el genoma humano, pero la relación varía según la región del cromosoma. Las regiones teloméricas, por ejemplo, presentan tasas de recombinación más altas que las regiones centroméricas, lo que significa que, a igual distancia física, la distancia genética puede ser muy diferente.

Referencias

1. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Centimorgan. Glosario de genética.
2. Sturtevant AH. The linear arrangement of six sex-linked factors in Drosophila, as shown by their mode of association. J Exp Zool. 1913;14(1):43-59.
3. Griffiths AJF, Wessler SR, Carroll SB, Doebley J. Introduction to Genetic Analysis. 12.ª ed. New York: W.H. Freeman; 2020.
4. Clínica Universidad de Navarra. Mapa de ligamiento. Diccionario médico CUN.