DICCIONARIO MÉDICO
Fragmento de Okazaki
Los fragmentos de Okazaki son cadenas cortas de ADN que se sintetizan de forma discontinua en la hebra retardada durante la replicación del material genético. Deben su nombre al matrimonio formado por los biólogos moleculares japoneses Reiji Okazaki y Tsuneko Okazaki, que en 1968 aportaron las primeras evidencias experimentales de que la copia de una de las dos hebras del ADN no es un proceso continuo. Para entender por qué existen, hay que recordar una restricción enzimática básica: la ADN polimerasa solo añade nucleótidos en la dirección 5'→3'. En la horquilla de replicación, una de las hebras parentales corre en sentido 3'→5', lo que permite a la polimerasa avanzar en paralelo a la apertura de la doble hélice y sintetizar la nueva hebra de forma continua (hebra conductora o leading strand). La otra hebra parental, orientada en sentido 5'→3', obliga a la polimerasa a trabajar en la dirección opuesta al movimiento de la horquilla: la síntesis solo puede avanzar alejándose de la zona que se está abriendo, de modo que debe reiniciarse una y otra vez a medida que se expone nuevo molde. Cada uno de esos tramos recién sintetizados es un fragmento de Okazaki. En Escherichia coli, su longitud oscila entre 1 000 y 2 000 nucleótidos; en células eucariotas, considerablemente más cortos, de 100 a 200. La diferencia se debe, en parte, a que la cromatina eucariota frena el avance de la maquinaria replicativa y a que los cebadores de ARN se colocan a intervalos más breves. La síntesis de cada fragmento comienza con un cebador de ARN de unos 10 nucleótidos, fabricado por la ARN primasa. Ese pequeño tramo de ARN proporciona el extremo 3'-OH libre que la ADN polimerasa III (en procariotas) necesita para empezar a incorporar desoxinucleótidos. Cuando el fragmento en crecimiento alcanza el cebador del fragmento anterior, la ADN polimerasa I toma el relevo: retira los ribonucleótidos del cebador con su actividad exonucleasa 5'→3' y los sustituye por ADN. Queda entonces un corte (nick) en la cadena azúcar-fosfato entre el extremo 3' del nuevo ADN y el extremo 5' del fragmento precedente. La ADN ligasa sella ese corte formando un enlace fosfodiéster, y la hebra retardada pasa a ser continua. El proceso se repite centenares de veces en cada ciclo de replicación de un cromosoma bacteriano, y miles de veces durante la fase S del ciclo celular humano. Antes de los trabajos de Reiji y Tsuneko Okazaki, la idea predominante era que ambas hebras se replicaban de forma continua. La comunidad científica no había resuelto cómo podía la polimerasa copiar las dos hebras antiparalelas sin violar la restricción de polaridad 5'→3'. Reiji Okazaki, que había realizado una estancia posdoctoral con Arthur Kornberg en Stanford a principios de los años sesenta, diseñó junto a Kiwako Sakabe y el propio Tsuneko un experimento de marcaje radiactivo por pulso breve en E. coli infectada con bacteriófago T4. Los resultados, publicados en Proceedings of the National Academy of Sciences en febrero de 1968, mostraron la acumulación de cadenas cortas de ADN recién sintetizado. Al utilizar una cepa con ligasa termosensible e incubar a temperatura restrictiva, esas cadenas cortas se acumulaban en lugar de unirse, lo que confirmaba la hipótesis de la replicación discontinua. Reiji Okazaki murió de leucemia en 1975, probablemente consecuencia de la exposición a la radiación que sufrió de adolescente en Hiroshima tras la explosión de la bomba atómica. Tsuneko continuó la investigación y fue la primera mujer en obtener una cátedra en la Universidad de Nagoya. Toda célula que replique su ADN los genera, sin excepción. La restricción de polaridad de la ADN polimerasa es universal, de modo que siempre existe una hebra retardada que se copia de forma discontinua. Se han propuesto varios factores. El empaquetamiento del ADN en nucleosomas limita el tramo de molde accesible, y la primasa eucariota (complejo primasa-ADN polimerasa alfa) coloca cebadores con mayor frecuencia. El resultado son fragmentos de 100 a 200 nucleótidos, frente a los 1 000 o 2 000 habituales en bacterias. Los cortes entre fragmentos persisten. En condiciones experimentales con ligasa termosensible, fue precisamente esa acumulación de cadenas cortas sin unir lo que permitió a los Okazaki demostrar la replicación discontinua. En el contexto clínico, la deficiencia genética de ligasa I se asocia a inmunodeficiencia y retraso del crecimiento, entre otras manifestaciones. Conceptualmente, pertenecen a campos distintos. Los fragmentos de Okazaki son un producto fisiológico de la replicación; el fragmento de Klenow es un artefacto de laboratorio obtenido por escisión proteolítica de la ADN polimerasa I. Hay, con todo, un vínculo indirecto: la ADN polimerasa I de E. coli, de la que procede el fragmento de Klenow, es la misma enzima que in vivo elimina los cebadores de ARN de los fragmentos de Okazaki y los sustituye por ADN.Qué son los fragmentos de Okazaki
Cómo se generan y se unen
El descubrimiento de 1968
Preguntas frecuentes
¿Todas las células producen fragmentos de Okazaki?
¿Por qué los fragmentos de Okazaki son más cortos en eucariotas?
¿Qué ocurre si la ADN ligasa no funciona correctamente?
¿Qué relación tienen con el fragmento de Klenow?
Referencias
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Infografías realizadas con https://BioRender.com
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