DICCIONARIO MÉDICO
Frágil X
El síndrome del X frágil es un trastorno genético ligado al cromosoma X que constituye la causa hereditaria más frecuente de discapacidad intelectual. Se origina por una expansión anormal de repeticiones del trinucleótido CGG en el gen FMR1, que cuando supera las 200 copias provoca el silenciamiento del gen y la ausencia de la proteína FMRP, necesaria para el desarrollo y la función del sistema nervioso. Del latín fragilis ("que se rompe con facilidad"), el nombre alude a una constricción visible en el extremo del brazo largo del cromosoma X que se observaba en los primeros cariotipos de estos pacientes: el cromosoma parecía a punto de quebrarse por ese punto. La expresión inglesa fragile X syndrome se impuso en la literatura médica tras los trabajos de Herbert Lubs, quien en 1969 describió la anomalía citogenética. Con las técnicas moleculares actuales esa constricción ya no se detecta, pero el nombre ha perdurado. La primera descripción clínica del cuadro se atribuye a James Purdon Martin y Julia Bell, que en 1943 publicaron una familia con discapacidad intelectual de herencia ligada al sexo. Solo en 1991, tres grupos independientes identificaron de manera simultánea la mutación del gen FMR1 (del inglés fragile X messenger ribonucleoprotein 1), situado en el locus Xq27.3. Fue, además, la primera enfermedad humana en la que se documentó el mecanismo de expansión de trinucleótidos. En la región 5' no traducida del gen FMR1 existe una secuencia de tres nucleótidos (citosina-guanina-guanina) que se repite un número variable de veces. La población general presenta entre 5 y 44 repeticiones, cifra que se transmite de padres a hijos sin consecuencias. Cuando el número de repeticiones se sitúa entre 45 y 54 se habla de "zona gris" o intermedia, un rango que no produce manifestaciones clínicas pero que puede expandirse en la siguiente generación. A partir de 55 repeticiones y hasta unas 200 el alelo se considera premutación. Las personas portadoras de premutación no presentan el síndrome del X frágil propiamente dicho, aunque pueden desarrollar trastornos asociados: el síndrome de temblor y ataxia asociado al X frágil (FXTAS) en varones mayores de 50 años, y la insuficiencia ovárica prematura asociada al X frágil en mujeres. La premutación es inestable en la transmisión materna (no así en la paterna) y tiende a expandirse a lo largo de las generaciones, un fenómeno denominado anticipación genética. Cuando la expansión supera las 200 copias de CGG se alcanza la mutación completa. En ese punto se produce la hipermetilación de la isla CpG adyacente y del promotor del gen, lo que silencia por completo la transcripción de FMR1. El resultado es la ausencia de la proteína FMRP. FMRP es una proteína de unión a ARN mensajero que regula la traducción de cientos de transcritos en las sinapsis neuronales. Interviene en el tráfico del ARNm desde el núcleo al citoplasma y modula la plasticidad sináptica, el proceso por el cual las conexiones entre neuronas se fortalecen o debilitan en respuesta a la experiencia. Sin FMRP, la síntesis proteica en las sinapsis se desregula y la conectividad neuronal se altera. Investigaciones recientes han revelado que el efecto de la expansión CGG va más allá del propio gen FMR1. La alteración del plegamiento de la cromatina en esa región acerca físicamente el locus afectado a zonas de otros cromosomas, silenciando genes adicionales implicados en la adhesión neural y la plasticidad sináptica. El síndrome, considerado durante décadas un trastorno monogénico, tiene por tanto un componente de regulación tridimensional del genoma que apenas comienza a comprenderse. La herencia es dominante ligada al cromosoma X, con penetrancia variable según el sexo. Los varones poseen un solo cromosoma X: si heredan la mutación completa, desarrollan invariablemente el cuadro, porque carecen de una segunda copia del gen que pueda compensar el déficit. Las mujeres, con dos cromosomas X, disponen de esa segunda copia; por ello, aproximadamente la mitad de las portadoras de mutación completa presentan afectación, en general más leve que la de los varones. La inactivación aleatoria de uno de los dos cromosomas X en cada célula (lionización) explica esa variabilidad. Merece atención un dato poco intuitivo: un varón portador de premutación transmite esa premutación a todas sus hijas, pero a ninguno de sus hijos (porque les da el cromosoma Y). Sin embargo, la premutación paterna no se expande a mutación completa en esa transmisión. Solo la transmisión materna conlleva riesgo de expansión, de modo que son las hijas del varón premutado quienes podrán, a su vez, tener hijos con la mutación completa. Se estima una prevalencia de la mutación completa de aproximadamente 1 por cada 5.000 varones y 1 por cada 4.000 a 8.000 mujeres. La premutación es considerablemente más frecuente, con portadoras que pueden alcanzar 1 de cada 150 a 300 mujeres según las series poblacionales. Es la causa monogénica más habitual de trastorno del espectro autista. El nombre procede de la citogenética clásica de los años sesenta y setenta, cuando los cariotipos realizados en medios de cultivo pobres en ácido fólico mostraban una constricción en Xq27.3 que daba al cromosoma un aspecto de rotura. Con las técnicas moleculares actuales esa imagen ya no se produce, pero la denominación se mantuvo por tradición. No. La premutación (55 a 200 repeticiones CGG) no causa el síndrome del X frágil. Las personas premutadas producen proteína FMRP, aunque en algunos casos en cantidad algo reducida. Sin embargo, la premutación puede asociarse a otros problemas en la edad adulta (temblor y ataxia en varones, insuficiencia ovárica prematura en mujeres) y, sobre todo, conlleva riesgo de expansión a mutación completa en la descendencia. La afectación es, por lo general, más intensa en los varones, que solo poseen un cromosoma X. En las niñas, la presencia de un segundo cromosoma X con un gen FMR1 funcional amortigua el efecto de la mutación completa. Aun así, aproximadamente la mitad de las niñas con mutación completa presentan algún grado de dificultad intelectual o conductual. Sí. El aumento de tamaño testicular, con volúmenes que pueden superar los 25 ml tras la pubertad, es uno de los rasgos físicos más constantes en los varones adultos con síndrome del X frágil. La causa exacta no está del todo aclarada, aunque se relaciona con la ausencia de FMRP en el tejido testicular.Qué es el síndrome del X frágil
Mecanismo molecular de la expansión CGG
Función de la proteína FMRP y consecuencias de su ausencia
Patrón de herencia y diferencias entre sexos
Epidemiología
Preguntas frecuentes
¿Por qué se llama "X frágil" si el cromosoma no se rompe realmente?
¿Es lo mismo ser portador de premutación que tener el síndrome?
¿Afecta igual a niños y niñas?
¿Existe relación entre el X frágil y el macroorquidismo?
Referencias
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Infografías realizadas con https://BioRender.com
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