Fosfoglicerato quinasa

Qué es la fosfoglicerato-quinasa

El nombre se compone de fosfoglicerato, el sustrato sobre el que actúa (un éster fosfórico del ácido glicérico, derivado a su vez del glicerol, del griego γλυκερός, glykerós, 'dulce'), y quinasa (del griego κίνησις, kínēsis, 'movimiento'), que designa a las enzimas capaces de transferir un grupo fosfato. La nomenclatura se refiere al sentido inverso de la reacción tal como fue descrita inicialmente: la fosforilación del 3-fosfoglicerato, aunque en la célula la enzima opera principalmente en la dirección glucolítica, generando ATP.

Se trata de la primera reacción de la glucólisis que produce ATP de forma directa, sin intervención de la cadena respiratoria mitocondrial. La segunda la cataliza la piruvato-quinasa, varios pasos más adelante. Entre ambas suman los cuatro ATP brutos de la fase de obtención de energía (de los que quedan dos netos tras descontar los dos invertidos al inicio de la vía).

Estructura y propiedades

Mientras que la mayoría de las enzimas glucolíticas funcionan como oligómeros, la PGK actúa como monómero. Su estructura tridimensional, resuelta por cristalografía de rayos X en los años ochenta, muestra dos dominios globulares conectados por una región bisagra. El sustrato y el ADP se unen cada uno a un dominio distinto; la catálisis requiere un movimiento de cierre que aproxima ambos dominios, un mecanismo conocido como "cierre de concha" (domain closure).

En humanos se han identificado dos isoenzimas. PGK1, codificada por un gen situado en el cromosoma X (locus Xq13.3), se expresa de manera ubicua en todas las células somáticas. PGK2, producto de un gen autosómico, se restringe a las células germinales masculinas durante la espermatogénesis. Esa distribución explica por qué la deficiencia de PGK1 sigue un patrón de herencia ligado al X.

Funciones fuera de la glucólisis

Investigaciones recientes han mostrado que la PGK1 no se limita a producir ATP en el citoplasma. En el núcleo celular, participa en procesos de replicación y reparación del ADN. Se ha descrito también que PGK1 puede comportarse como proteína-quinasa: fosforila a la piruvato-deshidrogenasa-quinasa 1 (PDHK1) y a la proteína Beclin-1, influyendo en el metabolismo mitocondrial y en la autofagia. Estas actividades no canónicas han despertado interés en oncología, porque la sobreexpresión de PGK1 se ha detectado en diversos tumores y se asocia con ventajas metabólicas para las células en proliferación.

Un hallazgo llamativo procede de la neurología: un activador débil de la PGK1, el fármaco terazosina, demostró capacidad neuroprotectora en modelos animales de enfermedad de Parkinson, lo que llevó a proponer que la PGK1 es un punto de control con influencia desproporcionada sobre el flujo glucolítico neuronal. Esa hipótesis sigue en investigación.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se dice que la reacción de la PGK es "a nivel de sustrato"?

Porque el grupo fosfato pasa directamente desde un intermediario metabólico (el 1,3-bisfosfoglicerato) al ADP, sin necesidad de un gradiente de protones ni de la ATP-sintasa mitocondrial. Es un mecanismo ancestral de obtención de energía que funciona incluso en ausencia de oxígeno.

¿Qué consecuencias tiene la deficiencia de PGK1?

Es una enfermedad hereditaria rara, con menos de un centenar de casos identificados desde su primera descripción en 1968. Al estar codificada en el cromosoma X, afecta de forma predominante a varones. Las manifestaciones combinan, en proporciones variables, anemia hemolítica no esferocítica, miopatía con episodios de rabdomiólisis tras el ejercicio intenso y alteraciones neurológicas que pueden incluir retraso del desarrollo y epilepsia. No todos los pacientes presentan las tres formas simultáneamente.

¿La PGK es reversible in vivo?

Sí. La reacción es termodinámicamente cercana al equilibrio, lo que permite que funcione en ambos sentidos. Durante la gluconeogénesis, la misma enzima cataliza la reacción inversa: convierte el 3-fosfoglicerato en 1,3-bisfosfoglicerato consumiendo ATP. No se necesita una enzima distinta para sortear este paso, como sí ocurre con la reacción de la fosfofructoquinasa.

Referencias

1. Chiarelli LR, Morera SM, Bianchi P, et al. Molecular Insights on Pathogenic Effects of Mutations Causing Phosphoglycerate Kinase Deficiency. PLoS One. 2012;7(2):e32065. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3279470/
2. Chen PH, et al. Phosphoglycerate kinase is a central leverage point in Parkinson's disease-driven neuronal metabolic deficits. Sci Adv. 2024. Disponible en: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn6016
3. Patient.info. Phosphoglycerate Kinase 1 Deficiency. Disponible en: https://patient.info/doctor/congenital-disorders/phosphoglycerate-kinase-1-deficiency
4. Ghaseminejad-Raeini A, Rezaei N. Phosphoglycerate Kinase 1 Deficiency. Springer. 2023. Disponible en: https://link.springer.com/rwe/10.1007/978-3-319-66816-1_1783-1