Ferroquelatasa

Qué es la ferroquelatasa

La ferroquelatasa es la enzima terminal de la ruta de biosíntesis del hemo, una vía metabólica de ocho pasos que comienza con la condensación de glicina y succinil-CoA en la mitocondria y alterna reacciones entre el citoplasma y la propia mitocondria antes de retornar a ella para los dos últimos pasos. El nombre de la enzima procede del latín ferrum ("hierro") y del griego χηλή (chelé, "pinza" o "garra"), combinado con el sufijo -asa que identifica a las enzimas. "Quelatar hierro" equivale a atraparlo, fijarlo dentro de una estructura coordinante; en este caso, el anillo de la protoporfirina IX.

En los procariotas, el gen equivalente recibe el nombre de hemH. La conservación de esta enzima a lo largo de la evolución, desde bacterias hasta mamíferos, refleja lo tempranamente que la biosíntesis del hemo quedó incorporada al metabolismo central de los organismos aerobios. En el ser humano, la proteína se sintetiza en los ribosomas del citoplasma como un precursor de aproximadamente 43 kDa, que pierde su péptido señal durante la translocación a la mitocondria y queda como una proteína madura de unos 40 kDa anclada en la cara matricial de la membrana interna.

Mecanismo catalítico y regulación

Para funcionar, la ferroquelatasa necesita un centro de hierro-azufre [2Fe-2S] en su estructura. Este centro no interviene directamente en la catálisis, pero su presencia es necesaria para que la proteína adopte el plegamiento tridimensional correcto. Si la maquinaria de ensamblaje de centros hierro-azufre falla o el hierro celular escasea, la ferroquelatasa se degrada con rapidez, un mecanismo que vincula la síntesis del hemo a la disponibilidad real de hierro en la célula. El concepto tiene relevancia clínica: en la ferropenia grave, la menor estabilidad de la ferroquelatasa puede agravar la acumulación de protoporfirina libre en los eritrocitos.

Durante la catálisis propiamente dicha, la enzima distorsiona el anillo de la protoporfirina, forzándolo a adoptar una conformación no planar que facilita la entrada del ion Fe²⁺ en la cavidad central. Estudios cristalográficos y de espectroscopía Raman han mostrado que esa deformación mecánica del sustrato es parte del mecanismo y no un artefacto, lo que convierte a la ferroquelatasa en uno de los ejemplos mejor caracterizados de catálisis por tensión del sustrato en enzimología.

Relevancia clínica: la protoporfiria eritropoyética

Las mutaciones con pérdida de función en el gen FECH producen la protoporfiria eritropoyética, una enfermedad hereditaria cuya base metabólica es directa: al descender la actividad de la ferroquelatasa por debajo del umbral necesario, la protoporfirina IX se acumula en los eritrocitos, el plasma y las heces en lugar de convertirse en hemo. La protoporfirina libre es una molécula fotosensibilizante que absorbe luz visible (especialmente en torno a los 400 nm) y genera especies reactivas de oxígeno al ser irradiada, lo que causa dolor cutáneo intenso, eritema y edema tras exposiciones breves al sol. La enfermedad suele manifestarse en la infancia.

La mayoría de los pacientes con protoporfiria eritropoyética presentan una actividad residual de ferroquelatasa inferior al 30 % de lo normal. El patrón de herencia más frecuente combina un alelo con una mutación grave (que anula o reduce drásticamente la función) con un alelo hipomórfico frecuente en la población general (la variante intrónica c.315-48T>C), que reduce moderadamente la expresión del gen. Ese modelo de herencia explica la penetrancia incompleta de la enfermedad y por qué portadores de una sola mutación suelen estar asintomáticos. Un pequeño porcentaje de los afectados (entre el 1 y el 4 %) desarrolla enfermedad hepática grave por depósito de protoporfirina en el hígado.

Preguntas frecuentes

¿Qué relación tiene la ferroquelatasa con el plomo?

El plomo inhibe la ferroquelatasa. Es uno de los mecanismos por los que la intoxicación por plomo (saturnismo) produce anemia: al bloquear la inserción del hierro en la protoporfirina IX, se acumula protoporfirina libre en los eritrocitos (detectable como zinc-protoporfirina, porque el zinc ocupa parcialmente el lugar del hierro). Por eso la determinación de zinc-protoporfirina eritrocitaria se utilizó clásicamente como marcador de exposición al plomo.

¿La ferroquelatasa solo maneja hierro?

No exactamente. En condiciones experimentales, la enzima puede insertar otros iones divalentes (zinc, cobalto, níquel) en el anillo de porfirina, aunque en condiciones fisiológicas su sustrato preferente es el hierro ferroso. La interacción con la frataxina, otra proteína mitocondrial, parece contribuir a la selectividad por el hierro en el interior celular.

¿De dónde viene el nombre "ferroquelatasa"?

Del latín ferrum ("hierro") y del griego χηλή (chelé, "pinza, garra"), con el sufijo enzimático -asa. La palabra describe literalmente la función de la enzima: "la que atrapa hierro". El término quelación, de la misma raíz griega, se utiliza en química para designar la coordinación de un ion metálico dentro de una estructura orgánica que lo envuelve como una pinza.

Referencias

1. National Center for Biotechnology Information. Biochemistry, Heme Synthesis. StatPearls.
2. GeneCards. FECH Gene: Ferrochelatase.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Protoporfiria eritropoyética. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
4. Crooks, D.R. et al. Posttranslational stability of the heme biosynthetic enzyme ferrochelatase is dependent on iron availability and intact iron-sulfur cluster assembly machinery. Blood 115(4), 860-869 (2010).