Exclusión alélica

Qué es la exclusión alélica

Los organismos diploides poseen dos copias (alelos) de cada gen, una heredada de cada progenitor. Lo habitual es que ambas se transcriban, un régimen que se conoce como expresión codominante. La exclusión alélica representa una excepción a esa norma: una célula activa un alelo y bloquea el otro, de modo que el producto génico proviene de una sola copia cromosómica. El término combina exclusión (del latín exclūdĕre, dejar fuera) con alélica, derivado del griego allḗlōn (el uno del otro, mutuamente), acuñado por el genetista William Bateson en 1902 para designar las formas alternativas de un gen en un mismo locus.

Pernis, Chiappino, Kelus y Gell publicaron en 1965 la primera evidencia experimental del fenómeno al demostrar que cada célula productora de anticuerpos expresaba solo un tipo de cadena ligera de inmunoglobulina. La observación planteaba una pregunta que tardó décadas en responderse: ¿cómo sabe la célula que debe silenciar el segundo alelo?

Mecanismo en los linfocitos B

Durante la maduración de los linfocitos B en la médula ósea, los segmentos génicos V, D y J de la cadena pesada de las inmunoglobulinas se recombinan en uno de los dos cromosomas homólogos. Si el reordenamiento resulta productivo (es decir, genera una proteína funcional), la célula recibe una señal, mediada en parte por el prerreceptor de célula B (pre-BCR), que inhibe de forma irreversible el reordenamiento del alelo situado en el otro cromosoma. El alelo no utilizado se asocia con heterocromatina y adopta una configuración espacial compacta dentro del núcleo, lo que impide físicamente el acceso de las recombinasas RAG.

Si, en cambio, el primer reordenamiento fracasa, la célula dispone de una segunda oportunidad: intenta reordenar el alelo del cromosoma homólogo. Cuando también este falla, el linfocito inmaduro entra en apoptosis. Se estima que solo un 8 % de las células pre-B completan con éxito todo el proceso y alcanzan la circulación como linfocitos B maduros e inmunocompetentes.

Exclusión alélica fuera de las inmunoglobulinas

El mecanismo no es privativo de los linfocitos B. Los receptores de los linfocitos T (TCR) también experimentan exclusión alélica en la cadena beta, por un proceso análogo que garantiza la monoespecificidad del receptor antigénico. Fuera del sistema inmunitario, se ha descrito exclusión alélica en los genes de los receptores olfatorios: cada neurona sensorial del epitelio nasal expresa un solo receptor de entre los aproximadamente 400 codificados en el genoma humano, lo que permite discriminar olores individuales. La inactivación del cromosoma X en las hembras de mamíferos (conocida como hipótesis de Lyon) comparte con la exclusión alélica el principio de silenciamiento monoalélico, aunque se rige por mecanismos epigenéticos parcialmente distintos.

Preguntas frecuentes

¿Quién describió por primera vez la exclusión alélica?

Pernis, Chiappino, Kelus y Gell, en 1965, al observar que cada célula productora de anticuerpos expresaba un solo tipo de cadena ligera de inmunoglobulina. El hallazgo se realizó utilizando técnicas de inmunofluorescencia en células de conejo.

¿Qué ocurre si falla la exclusión alélica en un linfocito B?

Si un linfocito B llegara a expresar dos especificidades antigénicas distintas, se comprometería la capacidad del sistema inmunitario para generar respuestas precisas. Los mecanismos de control son tan estrictos que esa situación resulta extremadamente infrecuente en condiciones normales.

¿Es lo mismo exclusión alélica que exclusión isotípica?

No, son procesos relacionados pero diferentes. La exclusión alélica impide que se expresen los dos alelos de un mismo gen. La exclusión isotípica, en cambio, opera entre los dos loci de cadena ligera (kappa y lambda): cuando la célula consigue un reordenamiento productivo del locus kappa, no reordena el lambda, y viceversa. El resultado combinado de ambas es que cada linfocito B produce un solo tipo de anticuerpo.

Referencias

1. Pernis B, Chiappino G, Kelus AS, Gell PG. Cellular localization of immunoglobulins with different allotypic specificities in rabbit lymphoid tissues. J Exp Med. 1965;122(5):853-876.
2. Vettermann C, Schlissel MS. Allelic exclusion of immunoglobulin genes: models and mechanisms. Immunol Rev. 2010;237(1):22-42.
3. Curso de inmunología general, Universidad de Granada. Genética y ontogenia de la producción de anticuerpos. Disponible en: https://ugr.es/~eianez/inmuno/cap_07.htm
4. Wikipedia en español. Exclusión alélica. Disponible en: https://es.wikipedia.org/wiki/Exclusión_alélica