Enfermedad de Unverricht-Lundborg

Qué es la enfermedad de Unverricht-Lundborg

El gen CSTB se localiza en el cromosoma 21q22.3. La mutación más habitual consiste en la expansión de una secuencia repetitiva de doce nucleótidos (dodecámero) en la región promotora del gen: mientras que los alelos normales contienen 2 o 3 copias de esa secuencia, los alelos patológicos albergan 30 o más. La expansión silencia la expresión de la cistatina B. Sin esta proteína, las catepsinas lisosomales (proteasas que normalmente ella frena) actúan de forma descontrolada, y el resultado es una neurodegeneración progresiva que afecta sobre todo al cerebelo y a circuitos corticales GABAérgicos.

Las primeras manifestaciones suelen ser crisis tónico-clónicas generalizadas o mioclonías de acción, es decir, sacudidas musculares bruscas que se disparan con el movimiento voluntario, el estímulo sensorial o la luz intermitente. Con el paso de los años aparecen ataxia, disartria y temblor intencional. Lo que distingue a esta enfermedad dentro de las epilepsias mioclónicas progresivas es que el deterioro cognitivo no es una característica predominante: los pacientes mantienen la capacidad intelectual, aunque pueden experimentar labilidad emocional y tendencia depresiva.

La evolución tiende a estabilizarse en la edad adulta. El mioclono, no obstante, puede ser lo bastante incapacitante como para dificultar actividades básicas de la vida diaria.

Heinrich Unverricht y Herman Lundborg

Heinrich Unverricht (1853-1912) fue un internista alemán que en 1891 publicó Die Myoclonie, una monografía en la que describió a varios pacientes con epilepsia asociada a sacudidas musculares progresivas. Aunque sus observaciones abarcaban probablemente un espectro heterogéneo de trastornos, el mérito de Unverricht fue individualizar la mioclonía progresiva como entidad clínica separada de otras formas de epilepsia.

Herman Bernhard Lundborg (1868-1943), médico sueco, amplió el estudio en 1903 al investigar una extensa familia de Blekinge, en el sur de Suecia, en la que la enfermedad se transmitía a lo largo de varias generaciones. Su análisis detallado de la genealogía familiar permitió establecer el patrón de herencia recesivo antes de que existieran herramientas genéticas moleculares. El doble epónimo refleja la contribución sucesiva de ambos clínicos.

Distribución geográfica y efecto fundador

Finlandia presenta la incidencia más alta conocida, en torno a 1 caso por cada 20 000 nacimientos, una cifra que se explica por el efecto fundador y el relativo aislamiento de la población finesa durante siglos. La mutación por expansión del dodecámero representa allí la práctica totalidad de los alelos patológicos. En los países del Mediterráneo (norte de África, sur de Italia, sur de Francia, Reunión) la prevalencia es también superior a la media mundial, y en estas regiones se encuentran con mayor frecuencia mutaciones puntuales o deleciones pequeñas del gen CSTB, distintas de la expansión finlandesa.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo que la enfermedad de Lafora?

No. Ambas son epilepsias mioclónicas progresivas, pero la enfermedad de Lafora (EPM tipo 2) implica genes diferentes (EPM2A y NHLRC1) y se caracteriza por la formación de cuerpos de inclusión (cuerpos de Lafora) en las neuronas. El deterioro cognitivo es más grave y rápido en Lafora, mientras que en Unverricht-Lundborg la cognición se conserva mejor.

¿Qué relación tiene con las mioclonías comunes?

Las mioclonías fisiológicas, como las sacudidas que muchas personas experimentan al quedarse dormidas, son benignas y no tienen relación con la enfermedad de Unverricht-Lundborg. En esta enfermedad, las mioclonías son de origen cortical, progresivas y refractarias, y se acompañan de epilepsia y signos cerebelosos.

¿Por qué Finlandia tiene tantos casos?

Por un fenómeno de genética de poblaciones. Un número reducido de fundadores colonizó la región hace siglos, y la mutación por expansión del dodecámero se transmitió con una frecuencia desproporcionadamente alta en esa población relativamente cerrada. Es el mismo mecanismo que explica la concentración de otras enfermedades recesivas en poblaciones aisladas.

Referencias

1. Orphanet. Enfermedad de Unverricht-Lundborg (ORPHA:308).
2. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Epilepsy, Progressive Myoclonic 1A; EPM1A (254800).
3. Lehesjoki AE, Kälviäinen R. Progressive myoclonus epilepsy: Unverricht-Lundborg disease and Neuronal ceroid lipofuscinoses. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies, NCBI Bookshelf.
4. Kälviäinen R. Clinical picture of EPM1-Unverricht-Lundborg disease. Epilepsia. 2008;49 Suppl 3:549-56.