Enfermedad de Machado-Joseph

Qué es la enfermedad de Machado-Joseph

Se trata de una degeneración progresiva del cerebelo y de sus conexiones con otras regiones del sistema nervioso central, lo que produce una pérdida gradual de la coordinación motora (ataxia), alteraciones del habla, dificultades para la deglución y anomalías en los movimientos oculares. Es una enfermedad rara, pero dentro del grupo de las ataxias espinocerebelosas autosómicas dominantes ocupa la posición más frecuente, representando entre el 20 y el 50 % de los casos según la población estudiada.

El nombre alude a dos familias de origen portugués-azoriano en las que se describió el cuadro por primera vez durante la década de 1970 en comunidades de inmigrantes de Nueva Inglaterra (Estados Unidos). "Machado" y "Joseph" eran los apellidos de esas familias. La mutación se originó probablemente en el Portugal continental y se concentró en las islas Azores entre los siglos XV y XVI, donde la prevalencia es especialmente elevada (alrededor de 1 por cada 4.000 habitantes en la isla de Flores). La emigración azoriana dispersó después la mutación por Brasil, Estados Unidos, Japón, China y otros países.

Expansión de tripletes CAG y función de la ataxina 3

El gen ATXN3, localizado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q32.12), contiene una secuencia repetitiva del trinucleótido CAG que codifica el aminoácido glutamina. En la población sana, esa secuencia se repite entre 12 y 44 veces. Cuando el número de repeticiones supera las 55-60 (el umbral exacto varía según la fuente), la proteína resultante, la ataxina-3, adquiere una conformación anómala.

En condiciones normales, la ataxina-3 es una deubiquitinasa que participa en el control de calidad de las proteínas celulares: ayuda a eliminar proteínas marcadas para su destrucción. Con la expansión patológica, la proteína se pliega mal, tiende a agregarse dentro de las neuronas y forma inclusiones intranucleares. El daño se concentra sobre todo en las neuronas del cerebelo, los núcleos pontinos, la sustancia negra y los haces espinocerebelosos. Existe una correlación inversa entre el número de repeticiones y la edad de inicio: a mayor número, más precoz es la aparición de los primeros signos.

Variabilidad clínica según el fenotipo

Habitualmente, los primeros signos aparecen entre la tercera y la quinta década de la vida, aunque se han documentado casos de inicio infantil. Su presentación clínica es notablemente heterogénea, hasta el punto de que los primeros investigadores la describieron como tres enfermedades distintas antes de comprender que compartían la misma base genética.

Se han diferenciado históricamente varios subtipos. En la forma con inicio más precoz predominan la espasticidad y la rigidez junto a la ataxia. En los pacientes con inicio intermedio, la ataxia cerebelosa y la oftalmoparesia (limitación de los movimientos oculares) son los rasgos centrales. Las formas de inicio más tardío pueden añadir afectación del nervio periférico con atrofia muscular y fasciculaciones, lo que a veces lleva a confusión con enfermedades de motoneurona. Esa variabilidad clínica refleja la distinta vulnerabilidad de los circuitos neurales según la carga de repeticiones y factores genéticos moduladores todavía en estudio.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama "Machado-Joseph"?

Por los apellidos de dos familias de emigrantes azorianos en las que se identificó el cuadro en los años 70 del siglo XX. La enfermedad también recibe el nombre de ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), que es la denominación genética formal.

¿Es la ataxia hereditaria más común?

Sí, a escala global. SCA3 representa entre el 20 y el 50 % de todas las ataxias espinocerebelosas autosómicas dominantes, dependiendo de la región geográfica y del origen étnico de la población. En las Azores, la prevalencia alcanza cifras especialmente altas por un efecto fundador.

¿Qué relación tiene con las islas Azores?

La mutación probablemente se originó en Portugal continental y se concentró en las Azores a partir de los siglos XV y XVI. La isla de Flores registra la prevalencia más alta. La emigración azoriana la llevó después a Brasil, a comunidades portuguesas de Nueva Inglaterra y a otros focos dispersos por el mundo.

¿Afecta solo al cerebelo?

No. La degeneración puede extenderse a la sustancia negra, los núcleos pontinos, los tractos espinocerebelosos e incluso a las neuronas motoras periféricas. Esa afectación multisistémica es lo que explica la gran variabilidad clínica entre unos pacientes y otros.

Referencias

1. NORD (National Organization for Rare Disorders). Enfermedad de Machado-Joseph.
2. Orphanet. Ataxia espinocerebelosa tipo 3.
3. GeneReviews (NCBI/NIH). Spinocerebellar Ataxia Type 3.
4. Federación de Ataxias de España (FEDAES). Un esfuerzo continuo hacia el tratamiento de SCA3.