Enfermedad granulomatosa crónica

Qué es la enfermedad granulomatosa crónica

En circunstancias normales, cuando un neutrófilo o un macrófago fagocita una bacteria o un hongo, se produce dentro de la célula un fenómeno conocido como estallido respiratorio: la enzima NADPH oxidasa genera anión superóxido y, a partir de él, peróxido de hidrógeno y otras especies reactivas de oxígeno que destruyen al patógeno atrapado en el fagolisosoma. En la EGC ese paso falla. Los fagocitos engloban al microorganismo con normalidad (la fagocitosis en sí no está alterada), pero no pueden matarlo porque carecen de las herramientas oxidativas necesarias. El germen sobrevive dentro de la célula y, cuando esta muere, queda libre para infectar de nuevo.

Charles Janeway acuñó en 1954 la expresión fatal granulomatous disease of childhood (enfermedad granulomatosa mortal de la infancia) para describir a los niños, casi todos varones, que sufrían infecciones graves y repetidas desde los primeros meses de vida y formaban granulomas en múltiples órganos. La palabra granuloma procede del latín granulum (gránulo pequeño) y del sufijo griego -ωμα (-ōma, tumor o masa): designa un conglomerado de macrófagos activados que el organismo genera al no poder eliminar al agente agresor por la vía habitual. Hoy se sabe que la enfermedad no siempre es mortal y que puede diagnosticarse incluso en la adolescencia o la edad adulta.

Genética y subunidades de la NADPH oxidasa

La NADPH oxidasa de los fagocitos es un complejo multiproteico que se ensambla en la membrana del fagosoma cuando la célula se activa. Consta de dos subunidades de membrana (gp91^phox y p22^phox, que juntas forman el citocromo b₅₅₈) y de varias subunidades citosólicas (p47^phox, p67^phox, p40^phox) que migran hacia la membrana al recibir la señal de activación. Mutaciones en cualquiera de los genes que las codifican producen EGC, pero la forma más frecuente y, en general, la más grave es la ligada al cromosoma X, causada por mutaciones en el gen CYBB que codifica gp91^phox. Representa más del 60 % de los casos y afecta casi exclusivamente a varones.

El resto de las formas son autosómicas recesivas: mutaciones en NCF1 (p47^phox), CYBA (p22^phox), NCF2 (p67^phox) o NCF4 (p40^phox). Existe además una proteína chaperona, EROS, codificada por el gen CYBC1, cuya ausencia impide el ensamblaje correcto del citocromo b₅₅₈ y se ha identificado como causa adicional de EGC. Las formas autosómicas recesivas suelen tener un curso algo menos agresivo que la ligada al X, con una edad de inicio más tardía y una supervivencia media mayor, si bien la variabilidad individual es amplia.

Microorganismos y formación de granulomas

Los patógenos que con más frecuencia infectan a los pacientes con EGC comparten una característica: producen catalasa. La catalasa degrada el peróxido de hidrógeno que la propia bacteria genera como subproducto metabólico; en un fagocito sano, ese peróxido contribuiría a la destrucción del germen, pero en la EGC es la única fuente residual de oxidantes. Un microbio catalasa-positivo la elimina, y con ello se queda sin enemigo bioquímico. Staphylococcus aureus, especies de Aspergillus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia y diversas especies de Salmonella encabezan la lista.

Cuando los macrófagos no logran erradicar al patógeno, se acumulan en el foco infeccioso y se fusionan en células gigantes multinucleadas, rodeadas de un halo de linfocitos: eso es un granuloma. En la EGC estos acúmulos pueden aparecer en pulmón, hígado, ganglios linfáticos, piel, hueso y tracto gastrointestinal, donde a veces provocan una inflamación crónica que recuerda a la enfermedad inflamatoria intestinal. La obstrucción granulomatosa del aparato genitourinario es otra complicación descrita.

Diferenciación con otras inmunodeficiencias de la fagocitosis

La EGC no es la única inmunodeficiencia que afecta a los fagocitos, pero sí la mejor caracterizada a nivel molecular. En el síndrome de Chédiak-Higashi, por ejemplo, el defecto no reside en la producción de oxidantes sino en la formación de los lisosomas: los gránulos de los leucocitos son anormalmente grandes y la fusión lisosomal con el fagosoma se ve comprometida. La prueba que distingue la EGC de estos otros trastornos es el ensayo de oxidación con dihidrorrodamina (DHR) por citometría de flujo, que mide específicamente la capacidad del fagocito para producir especies reactivas de oxígeno. En la EGC la señal es nula o muy baja; en el Chédiak-Higashi, normal.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama granulomatosa?

Porque los pacientes forman granulomas (acúmulos de macrófagos activados) en los focos de infección y en otros tejidos. Janeway escogió el término en 1954 al describir el cuadro en niños con infecciones recurrentes y masas granulomatosas en múltiples órganos.

¿Afecta solo a varones?

No, pero más del 60 % de los casos corresponden a la forma ligada al cromosoma X, que se manifiesta casi exclusivamente en varones. Las formas autosómicas recesivas afectan a ambos sexos por igual y representan el resto.

¿Todos los pacientes se diagnostican en la infancia?

La mayoría reciben el diagnóstico antes de los 5 años, pero no todos. Las formas autosómicas recesivas, que suelen cursar con un defecto parcial de la NADPH oxidasa, pueden pasar inadvertidas hasta la adolescencia o la edad adulta. Se han publicado casos diagnosticados en mayores de 50 años.

¿Es lo mismo que la granulomatosis de Wegener?

No. La granulomatosis de Wegener (hoy denominada granulomatosis con poliangeítis) es una vasculitis autoinmune que produce granulomas en las vías respiratorias y afecta a los riñones. No tiene relación con la NADPH oxidasa ni con los defectos de la fagocitosis. El único punto en común es la presencia de granulomas, pero el mecanismo y el contexto clínico son completamente distintos.

Referencias

1. MedlinePlus. Enfermedad granulomatosa crónica.
2. Manual MSD (versión para profesionales). Enfermedad granulomatosa crónica (EGC).
3. Orphanet. Enfermedad granulomatosa crónica.
4. GARD/NIH. Enfermedad granulomatosa crónica.