Dosis letal

Qué es la dosis letal

La dosis letal no describe un valor único aplicable a cualquier organismo. Es un rango estadístico, ligado a la especie, el peso, la vía de administración, el tiempo transcurrido y las condiciones experimentales. Por eso su cuantificación se hace en términos de probabilidad, y el descriptor de referencia es la dosis letal media, denominada DL50 (o LD50, del inglés lethal dose, 50 %).

La palabra dosis proviene del griego δόσις (dósis), acción de dar, derivado del verbo δίδωμι (dídomi, dar). Su uso médico se documenta desde Hipócrates (siglo V a. C.) para la cantidad de remedio administrada al enfermo. Letal procede del latín letalis, mortal, formado sobre letum (muerte). El compuesto contemporáneo, con el sentido cuantitativo de dosis capaz de matar, es propio de la toxicología experimental del siglo XX.

La DL50 como parámetro

La DL50 se define como la dosis única de una sustancia que provoca la muerte del 50 % de los sujetos experimentales al cabo de un periodo especificado, habitualmente 24 horas o 14 días. Se expresa en miligramos de sustancia por kilogramo de peso corporal (mg/kg), y siempre acompañada de la especie y la vía (oral, intraperitoneal, dérmica, inhalada). Una DL50 baja indica una sustancia de alta toxicidad aguda; una DL50 alta, lo contrario.

La elección del 50 % como punto de referencia no es caprichosa. En los extremos de la curva dosis-respuesta la variabilidad estadística es muy grande, y calcular una DL5 o una DL95 exige un número enorme de animales para tener precisión razonable. En cambio, el punto medio de la curva, donde la pendiente es máxima, se estima con relativamente pocos sujetos y buena reproducibilidad.

John William Trevan y el origen del método

El concepto de dosis letal media fue introducido por el farmacólogo británico John William Trevan (1887-1956) en 1927, en un artículo publicado en las Proceedings of the Royal Society of London con el título The error of determination of toxicity. Trevan trabajaba en el Wellcome Physiological Research Laboratory y necesitaba un método reproducible para estandarizar la potencia de fármacos y antisueros. Su procedimiento requería administrar dosis crecientes a grupos de animales y ajustar una curva sigmoidea de mortalidad frente a la dosis.

La idea prendió con rapidez porque la muerte era un desenlace inequívoco, comparable entre sustancias que producían daño por mecanismos muy dispares. Durante décadas, la DL50 fue el descriptor obligado en la ficha de cualquier sustancia química nueva.

Del método clásico a los métodos alternativos

El procedimiento original de Trevan exigía cuarenta o más animales por sustancia. Desde los años ochenta, la presión ética y regulatoria ha impulsado alternativas que reducen drásticamente el número de sujetos. El procedimiento de dosis fija (fixed-dose procedure), propuesto en 1984, estima la toxicidad sin exigir la muerte como criterio; el método up-and-down, de 1985, permite obtener una DL50 con un solo animal por punto. La OECD (Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos) ha ido retirando de sus guías el método clásico en favor de estas alternativas.

En 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó métodos alternativos a la DL50 para la toxina botulínica cosmética, un ámbito donde se realizaban centenares de miles de determinaciones anuales. La tendencia es sustituir el sacrificio de animales por ensayos in vitro, modelos computacionales y estudios de células, siempre que la información obtenida sea equivalente.

La máxima de Paracelso

La toxicología moderna se funda sobre una frase atribuida a Paracelso (Theophrastus Bombastus von Hohenheim, 1493-1541): sola dosis facit venenum, solo la dosis hace el veneno. En un texto de 1538, el médico suizo defendía que todas las sustancias son veneno y ninguna lo es del todo; lo que separa un remedio de un tóxico es la cantidad administrada. La DL50, cuatro siglos después, es la expresión cuantitativa de esa idea: cada compuesto tiene un intervalo de seguridad y otro de letalidad, y entre ambos se despliega la curva dosis-respuesta.

Diferenciación con otras dosis extremas

La dosis letal se distingue de tres conceptos que a menudo se confunden. La dosis tóxica es aquella a partir de la cual aparecen efectos adversos apreciables, muy por debajo de la letal. La dosis máxima terapéutica es la mayor dosis que puede administrarse sin superar el margen de seguridad establecido para un tratamiento. La dosis umbral es la menor cantidad que produce un efecto biológico detectable, sea terapéutico o no. Las cuatro se sitúan a lo largo de la misma curva dosis-respuesta, pero a alturas muy distintas de ella.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa una DL50 de 5 mg/kg?

Que la dosis única capaz de matar al 50 % de los animales de la especie ensayada es de 5 mg de sustancia por cada kg de peso corporal. Cuanto menor es el valor, mayor la toxicidad aguda. Sustancias con DL50 de decenas de mg/kg se consideran altamente tóxicas; con DL50 de gramos por kilogramo, prácticamente inocuas por la vía ensayada.

¿La DL50 en animales se traslada directamente al ser humano?

No. La DL50 humana no se determina experimentalmente por razones evidentes. Los valores en animales sirven como estimación y para clasificar sustancias, pero la extrapolación a la especie humana exige factores de seguridad amplios y análisis complementarios (metabolismo, mecanismo tóxico, evidencia clínica de intoxicaciones). Un valor de DL50 en ratón es una referencia, no una sentencia sobre lo que ocurriría en una persona.

¿De dónde viene la palabra letal?

Del latín letalis, mortal, sobre letum (muerte). En castellano se documenta desde época medieval con el sentido de "que produce la muerte". El sustantivo abstracto "letalidad" es de uso científico más reciente y se aplica sobre todo a enfermedades y agentes tóxicos.

¿Se usa la DL50 en radiación?

Sí. En radiobiología se habla de LD50/30 o LD50/60, dosis que causa la muerte del 50 % de los expuestos en 30 o 60 días. Para el ser humano se estima en 3 a 5 gray de exposición corporal total aguda sin tratamiento médico. Es el rango asociado al síndrome hematopoyético agudo por irradiación.

¿Sigue vigente el método original de Trevan?

Prácticamente no. Su valor histórico es indiscutible, pero las guías de la OECD y la mayoría de agencias regulatorias han sustituido el ensayo clásico por procedimientos alternativos que emplean muchos menos animales. En documentos actuales, el término DL50 conserva su definición, pero el modo de estimarla ha cambiado por completo.

Referencias

1. Manual MSD versión para profesionales. Relaciones dosis-respuesta.
2. Canadian Centre for Occupational Health and Safety. What is a LD50 and LC50?.
3. Trevan JW. The error of determination of toxicity. Proceedings of the Royal Society B. 1927;101:483-514.
4. Real Academia Española. Diccionario de la lengua española. Dosis.