Disautonomía familiar

Qué es la disautonomía familiar

La disautonomía familiar es una neuropatía hereditaria que compromete el desarrollo y la supervivencia de dos grupos de neuronas: las autonómicas, que gobiernan las funciones involuntarias del organismo, y las sensitivas de pequeño calibre, que transmiten la percepción del dolor y la temperatura. Está incluida en el grupo de las neuropatías sensitivas y autonómicas hereditarias, donde ocupa el tipo III, HSAN III según la clasificación internacional. Es la única entidad de ese grupo con una base genética plenamente caracterizada y con una distribución geográfica y étnica tan definida.

El nombre combina el término genérico disautonomía, del griego δυς- («dificultad») y αὐτονομία («autorregulación»), con el adjetivo «familiar», que subraya la transmisión hereditaria. Ese calificativo, más que un dato taxonómico, refleja una realidad clínica: la enfermedad tiende a agruparse en familias porque su origen es una única mutación fundadora compartida por casi todos los pacientes descritos.

Historia: los pediatras que la describieron

La enfermedad se identificó como entidad propia en 1949, cuando los pediatras estadounidenses Conrad Milton Riley y Richard Lawrence Day publicaron en Pediatrics el artículo «Central autonomic dysfunction with defective lacrimation». Describían una serie de niños con un cuadro llamativo: ausencia de lágrimas al llorar, crisis de presión arterial y de temperatura, sudoración profusa y episodios de vómitos incoercibles. Todos los casos procedían de familias judías asquenazíes. El epónimo síndrome de Riley-Day honra a los dos autores.

A lo largo de las décadas siguientes se caracterizó la histopatología (ausencia o hipoplasia grave de neuronas sensitivas y autonómicas) y se confirmó el patrón autosómico recesivo. El gen responsable no se identificó, sin embargo, hasta 2001, cuando dos grupos independientes localizaron la mutación en el brazo largo del cromosoma 9, en el gen entonces denominado IKBKAP y hoy renombrado ELP1.

La mutación fundadora en ELP1

El gen ELP1 (elongator complex protein 1), situado en 9q31.3, codifica una subunidad del complejo Elongator, encargado de modificar el ARN de transferencia y de regular procesos clave en el desarrollo neuronal. Prácticamente todos los pacientes con disautonomía familiar (más del 99% de los alelos patogénicos descritos) portan una única variante intrónica, c.2204+6T>C, situada en el intrón 20. Se trata de un cambio en un sitio de splicing que provoca el salto del exón 20 y reduce la producción de proteína funcional, sobre todo en el tejido nervioso.

Esa mutación única en un gen concreto de una única población define un caso paradigmático de efecto fundador: la variante habría surgido hace unos 500 años en un ancestro asquenazí común y se transmitió posteriormente en una comunidad relativamente cerrada. La frecuencia de portadores en la población judía asquenazí actual es del orden de 1 por cada 30 o 36 individuos, una de las tasas más altas conocidas para una enfermedad recesiva. Fuera de esa población, la disautonomía familiar es una rareza absoluta.

Una minoría de pacientes (menos del 1%) presenta variantes distintas del mismo gen, principalmente la mutación R696P, que se comportan clínicamente de forma similar. La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva: para que un hijo la desarrolle, los dos progenitores deben ser portadores. La disponibilidad de un cribado genético fiable ha hecho posible el asesoramiento reproductivo previo al embarazo en las comunidades de riesgo.

Epidemiología y distribución étnica

Desde su descripción, la disautonomía familiar se ha comportado como una enfermedad prácticamente exclusiva de la población judía asquenazí. Las estimaciones de prevalencia al nacer son de aproximadamente 1 por cada 3.700 recién nacidos en Israel y 1 por cada 10.000 en Norteamérica, cifras aportadas por Orphanet y por la Federación Española de Enfermedades Raras. En poblaciones no asquenazíes se han descrito casos esporádicos, pero son excepciones.

La incorporación de la variante ELP1 a los paneles de cribado genético preconcepcional para la comunidad asquenazí, junto con el diagnóstico prenatal, ha reducido de manera notable la incidencia de nuevos casos en los últimos veinte años. Sigue siendo, con todo, una enfermedad presente en la práctica clínica pediátrica y neurológica, sobre todo en centros con atención a población de riesgo.

Diferenciación con otras neuropatías hereditarias

Neuropatías sensitivas y autonómicas hereditarias (HSAN I, II, IV, V). Forman un grupo heterogéneo de trastornos genéticos con afectación variable de fibras sensitivas y autonómicas. La HSAN IV, por ejemplo, se debe a mutaciones en NTRK1 y cursa con insensibilidad congénita al dolor y anhidrosis, sin la crisis autonómicas ni la afectación cardiovascular tan marcada de la HSAN III. La disautonomía familiar se distingue por su gen específico (ELP1), su población de origen y la combinación característica de afectación sensitiva de fibra pequeña con inestabilidad autonómica florida.

Otras disautonomías primarias. Los cuadros neurodegenerativos del adulto que afectan al SNA, como el fallo autonómico puro o la atrofia multisistémica, no comparten mecanismo con la disautonomía familiar. Son enfermedades esporádicas de la edad adulta o avanzada, sin base genética identificable en la mayor parte de los casos.

Otras enfermedades genéticas de la comunidad asquenazí. La disautonomía familiar comparte estatus de «enfermedad fundadora asquenazí» con la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Canavan o la mucolipidosis tipo IV. Todas ellas figuran en los paneles ampliados de cribado preconcepcional que se ofrecen a las parejas de esta ascendencia.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama «familiar»?

Porque su transmisión es hereditaria. El adjetivo distingue este cuadro de las otras disautonomías, que en su mayoría son adquiridas (secundarias a diabetes, a enfermedades neurodegenerativas o a lesiones adquiridas del sistema nervioso). En la disautonomía familiar, la enfermedad se hereda con patrón autosómico recesivo: los dos progenitores deben ser portadores para que un hijo la desarrolle, con un riesgo del 25% en cada embarazo.

¿Es lo mismo síndrome de Riley-Day que disautonomía familiar?

Sí. Son dos nombres para la misma enfermedad. «Síndrome de Riley-Day» es el epónimo histórico, en honor a los pediatras Conrad Riley y Richard Day, que la describieron en 1949. «Disautonomía familiar» es la denominación más frecuente en la literatura médica actual y la que utiliza MedlinePlus en su enciclopedia. En genética clínica también aparece como HSAN III, por su lugar en la clasificación internacional de las neuropatías sensitivas y autonómicas hereditarias.

¿Por qué afecta casi exclusivamente a personas de origen asquenazí?

Se trata de un efecto fundador clásico. La variante c.2204+6T>C del gen ELP1 habría surgido hace unos cinco siglos en un ancestro común de la comunidad asquenazí y se propagó dentro de una población relativamente cerrada. La frecuencia de portadores en esa comunidad es del orden de 1 por cada 30 individuos, una de las más altas conocidas para una enfermedad recesiva. Fuera de esa población, la mutación es rarísima, y los pocos casos descritos suelen deberse a variantes distintas del mismo gen.

¿Cómo se detectan los portadores?

Mediante una prueba genética que busca la mutación fundadora ELP1 c.2204+6T>C en el ADN del individuo. La sensibilidad del test en población asquenazí supera el 99%, porque casi todos los alelos causantes son ese mismo. En parejas de ancestria mixta o no asquenazí, el rendimiento del test dirigido baja, y suele preferirse una secuenciación completa del gen. El cribado se ofrece de forma sistemática en el asesoramiento reproductivo preconcepcional a personas de origen asquenazí.

¿Puede afectar a alguien sin antecedentes familiares conocidos?

Sí. Como enfermedad autosómica recesiva, sus portadores son sanos y pueden desconocer que lo son durante generaciones. Muchos casos se detectan en familias sin antecedentes visibles, cuando dos portadores asintomáticos coinciden y transmiten cada uno su variante al mismo hijo. Ese es precisamente el argumento a favor del cribado sistemático en la población de riesgo, más allá del estudio dirigido en familias con casos previos.

Referencias

1. MedlinePlus. Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos. Disautonomía familiar.
2. Orphanet. Portal europeo de enfermedades raras. Familial dysautonomia.
3. OMIM. Online Mendelian Inheritance in Man. Dysautonomia, Familial (#223900).
4. Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). Disautonomía familiar.