Dexfenfluramina

Qué es la dexfenfluramina

Desde el punto de vista químico, la dexfenfluramina es el enantiómero D+ de la fenfluramina, una feniletilamina con estructura próxima a la de las anfetaminas pero sin sus efectos estimulantes. El prefijo dex- (del latín dexter, "derecho") indica que la molécula desvía el plano de la luz polarizada hacia la derecha, un rasgo estereoquímico que en este caso se traduce en un perfil de acción distinto al de la mezcla racémica de partida. La fenfluramina racémica combinaba efectos anorexígenos y sedantes; el aislamiento del isómero dextro permitió conservar la reducción del apetito atenuando la somnolencia.

Se comercializó bajo distintas marcas, la más conocida Redux (Estados Unidos, aprobado en abril de 1996) e Isomeride (Europa, con distribución en España a través del laboratorio Servier). Su uso se planteó para adultos con obesidad y para pacientes con sobrepeso más otros factores de riesgo cardiovascular, en tratamientos que llegaron a prolongarse durante meses.

Cómo actúa: acción sobre la serotonina

El mecanismo de la dexfenfluramina se centra en la serotonina (5-hidroxitriptamina), un neurotransmisor implicado en la regulación central del apetito, entre otras muchas funciones. La dexfenfluramina promueve la liberación de serotonina desde las terminales nerviosas del sistema nervioso central y, a la vez, inhibe su recaptación por el transportador SERT. El resultado es una elevación mantenida de la señal serotoninérgica en zonas hipotalámicas relacionadas con la sensación de saciedad, en particular el núcleo paraventricular.

Traducido a la conducta alimentaria, el paciente percibe una reducción de la sensación de hambre y una saciedad más rápida durante la ingesta, lo que facilita la restricción calórica. En ensayos clínicos controlados a doce meses, la pérdida ponderal media se situaba en torno al 5-10 % del peso inicial, comparable a la de otros anorexígenos serotoninérgicos de la época.

Contexto histórico y retirada del mercado

La fenfluramina se había introducido en Europa a finales de los años sesenta. Durante décadas se utilizó, sola o combinada con otros agentes, como tratamiento del sobrepeso. El punto de inflexión llegó en 1996-1997, cuando la Clínica Mayo publicó una serie de 24 mujeres tratadas con fenfluramina y fentermina que habían desarrollado valvulopatía cardíaca, con lesiones proliferativas en las válvulas mitral, aórtica y tricúspide (Connolly y colaboradores, New England Journal of Medicine, 1997). Los Centers for Disease Control estadounidenses recogieron una serie ampliada de 144 casos, prácticamente todos en mujeres, en su mayoría con lesiones multivalvulares y en un porcentaje elevado sintomáticas.

A las lesiones valvulares se sumó un aumento de riesgo de hipertensión arterial pulmonar primaria, un cuadro grave descrito ya con anterioridad en pacientes tratadas con anorexígenos derivados de la anfetamina. El 15 de septiembre de 1997 la FDA solicitó la retirada voluntaria de fenfluramina y dexfenfluramina del mercado estadounidense. La European Medicines Agency siguió el mismo camino y en España la Agencia Española del Medicamento anuló las autorizaciones en marzo de 2000.

La hipótesis fisiopatológica que se ha ido consolidando implica al receptor 5-HT2B de la serotonina. La activación crónica de este receptor sobre las células intersticiales valvulares desencadena una respuesta proliferativa fibrosa que engrosa y deforma las valvas, con un aspecto histológico casi idéntico al de la enfermedad carcinoide (mediada también por serotonina) y a la valvulopatía asociada al metisergido o a la ergotamina. Un mecanismo similar se invocó años después para explicar la retirada del benfluorex.

Diferenciación con moléculas relacionadas

Fenfluramina. Molécula racémica de la que la dexfenfluramina es el isómero D+. Comparte mecanismo serotoninérgico y comparte también los riesgos valvular y pulmonar. Curiosamente, décadas después de su retirada como anorexígeno, la fenfluramina ha vuelto a autorizarse a dosis mucho más bajas (Fintepla) como tratamiento adyuvante de convulsiones en el síndrome de Dravet y en el síndrome de Lennox-Gastaut, con vigilancia ecocardiográfica periódica obligatoria.

Fentermina. Simpaticomimético con acción sobre la noradrenalina, no sobre la serotonina. Se utilizaba con frecuencia en combinación con fenfluramina (la famosa "fen-phen") y sigue disponible en algunos países como anorexígeno de uso a corto plazo. Su retirada no acompañó a la de la fenfluramina porque los datos apuntaban a las moléculas serotoninérgicas como responsables de las lesiones valvulares.

Sibutramina. Otro anorexígeno de la generación posterior, que actuaba sobre la recaptación de serotonina y noradrenalina. Se retiró del mercado europeo y estadounidense en 2010 por un aumento significativo del riesgo cardiovascular observado en el estudio SCOUT, aunque el mecanismo del daño era distinto al de la dexfenfluramina.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre dexfenfluramina?

El nombre combina dos partes. Dex- es la abreviatura de dextrógiro, del latín dexter ("derecho"), y señala que la molécula corresponde al enantiómero D+ de la fenfluramina, capaz de desviar el plano de la luz polarizada hacia la derecha. La segunda parte, fenfluramina, procede del núcleo fenil-etil-amino de la molécula original, con la marca fluor- por el átomo de flúor característico de la cadena lateral. Toda la familia comparte esta arquitectura de nomenclatura.

¿Por qué se retiró la dexfenfluramina y no otros medicamentos para adelgazar?

Porque los datos clínicos y anatomopatológicos apuntaron con claridad a las moléculas serotoninérgicas (fenfluramina y dexfenfluramina) como responsables de la valvulopatía observada, sin que los medicamentos con mecanismo distinto compartieran ese perfil. La activación crónica del receptor 5-HT2B en las válvulas cardíacas es el eslabón que los conecta con la enfermedad carcinoide, donde el exceso de serotonina genera lesiones valvulares con el mismo patrón histológico.

¿La dexfenfluramina se puede recuperar como tratamiento en el futuro?

No está previsto. La fenfluramina racémica ha vuelto a autorizarse, pero en un contexto totalmente distinto: dosis mucho más bajas, indicación en epilepsias graves resistentes (síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut) donde el balance beneficio-riesgo es aceptable, y con vigilancia cardiológica sistemática. La dexfenfluramina como anorexígeno pertenece a la historia de la farmacología clínica.

¿Qué tienen que hacer las personas que la tomaron en su día?

Los pacientes que fueron tratados con dexfenfluramina o fenfluramina en los años noventa fueron objeto de programas de seguimiento cardiológico durante los años inmediatamente posteriores a la retirada. Han pasado más de dos décadas y la vigilancia sistemática ya no se aplica de forma protocolizada. Quien tenga dudas sobre un tratamiento recibido en aquel periodo debe comentarlo con su médico habitual, que valorará si procede alguna evaluación adicional.

Referencias

1. U.S. Food and Drug Administration. FDA announces withdrawal of fenfluramine and dexfenfluramine (Fen-Phen). Comunicado de septiembre de 1997.
2. Centers for Disease Control and Prevention. Cardiac Valvulopathy Associated with Exposure to Fenfluramine or Dexfenfluramine. MMWR 1997.
3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Nota informativa sobre anorexígenos: fenfluramina, dexfenfluramina y benfluorex.
4. Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, et al. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. New England Journal of Medicine, 1997.