Calmodulina

Qué es la calmodulina

La calmodulina es una proteína ubicua en los organismos eucariotas, desde levaduras hasta mamíferos, que desempeña una función central en la transducción de la señal del calcio intracelular. Su nombre procede de la contracción de las palabras inglesas calcium modulated protein, un acrónimo acuñado en 1978 por Wai Yiu Cheung y Shigetada Kakiuchi, que habían descrito la proteína unos años antes de forma independiente. Cheung la identificó en 1970 como un activador de la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos en el cerebro bovino; Kakiuchi llegó a un hallazgo equivalente por otra vía experimental casi al mismo tiempo.

Desde el punto de vista estructural, la calmodulina consta de una cadena polipeptídica de 148 aminoácidos (aproximadamente 17 kDa) plegada en dos dominios globulares unidos por una hélice alfa flexible. Cada dominio contiene dos motivos denominados mano EF (EF-hand), una estructura supersecundaria que se caracteriza por dos hélices alfa flanqueando un bucle de unión al calcio. Los cuatro motivos le confieren cuatro sitios de unión al Ca²⁺, y la ocupación de estos sitios es cooperativa: la unión del primer ion facilita la del siguiente.

La homología de secuencia entre la calmodulina humana y la de organismos tan alejados filogenéticamente como el paramecio supera el 90 %, un grado de conservación extraordinario que da idea de la presión selectiva ejercida sobre esta molécula a lo largo de la evolución. En la práctica, significa que su función se fijó muy temprano y apenas ha tolerado variaciones.

Mecanismo de acción del complejo calcio-calmodulina

En reposo, la concentración de calcio libre en el citoplasma se mantiene en torno a 100 nanomoles por litro, y la calmodulina permanece inactiva. Cuando un estímulo externo abre canales de calcio en la membrana plasmática o en el retículo endoplásmico, la concentración citosólica puede multiplicarse por diez en milisegundos. Es entonces cuando los iones de calcio se unen a la calmodulina y provocan un cambio conformacional que expone superficies hidrófobas ocultas en su interior.

Esas superficies hidrófobas son las que permiten al complejo Ca²⁺-calmodulina acoplarse a sus proteínas diana. La lista de dianas supera las trescientas, e incluye cinasas (como la CaM cinasa II, protagonista de la potenciación sináptica a largo plazo en el hipocampo), fosfatasas (la calcineurina, clave en la activación de los linfocitos T), sintasas (la óxido nítrico sintasa endotelial) y canales iónicos. La calmodulina no posee actividad enzimática propia. Funciona como una pieza adaptadora que traduce la señal del calcio en la activación o la inhibición de otras moléculas.

Un detalle que suele pasarse por alto es la velocidad del proceso. La asociación del calcio a la calmodulina y la activación de sus dianas se producen en el rango de los microsegundos, lo cual la convierte en uno de los transductores más rápidos de la célula. Esa rapidez es posible precisamente porque la calmodulina no necesita síntesis previa ni translocación al núcleo: ya está donde se la necesita, repartida por el citoplasma y concentrada en regiones como las densidades postsinápticas de las neuronas.

Procesos celulares regulados por la calmodulina

En el sistema de segundos mensajeros, la calmodulina ocupa un lugar singular porque no se limita a una vía de señalización, sino que participa simultáneamente en varias. En la contracción del músculo liso, el complejo Ca²⁺-calmodulina activa la cinasa de la cadena ligera de la miosina, lo que permite la interacción entre actina y miosina y el acortamiento de la fibra muscular. En las neuronas, la CaM cinasa II fosforila receptores glutamatérgicos y modifica la fuerza sináptica, un mecanismo que subyace a la formación de memoria.

La calcineurina activada por calmodulina desfosforila al factor nuclear de células T activadas (NFAT), que migra al núcleo y pone en marcha la transcripción de genes necesarios para la respuesta inmunitaria adaptativa. Hay que recordar que los inmunodepresores ciclosporina y tacrolimus ejercen su efecto, precisamente, bloqueando esta vía.

Menos conocida, pero igualmente relevante, es su participación en la regulación de los canales de calcio dependientes de voltaje. Cuando la calmodulina permanece unida de forma constitutiva al canal, detecta la elevación local de Ca²⁺ y desencadena la inactivación del canal, un mecanismo de retroalimentación negativa que protege a la célula de la sobrecarga de calcio.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre calmodulina?

Es un acrónimo formado a partir de calcium modulated protein. Se propuso en 1978 para unificar las denominaciones que distintos laboratorios habían dado a la misma proteína (activador de fosfodiesterasa, proteína moduladora dependiente de calcio, etc.).

¿Es lo mismo calmodulina que troponina C?

No, aunque ambas pertenecen a la familia de proteínas con motivos mano EF y comparten una homología de secuencia cercana al 50 %. La troponina C está restringida al músculo estriado y al músculo cardíaco, donde regula la contracción a través del complejo de la troponina. La calmodulina, en cambio, está presente en todas las células eucariotas y regula cientos de dianas distintas.

¿Tiene la calmodulina actividad enzimática propia?

No. Es una proteína adaptadora. Su función consiste en detectar las fluctuaciones del calcio citosólico y transmitir esa información a otras proteínas, activándolas o inhibiéndolas según el caso.

¿Por qué se dice que la calmodulina está muy conservada evolutivamente?

Porque su secuencia de aminoácidos varía menos de un 10 % entre especies tan dispares como levaduras y seres humanos. Esa conservación implica que cualquier mutación en la calmodulina tiende a ser deletérea, de modo que la selección natural ha mantenido la molécula prácticamente intacta durante más de mil millones de años de evolución eucariota.

Referencias

1. Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM). Calmodulina. Moléculas de la vida.
2. Real Academia Nacional de Medicina de España. Diccionario de términos médicos.
3. Grupo de Modelización e Informática Molecular, Universidad de las Islas Baleares. Estructura y mecanismo de acción de la calmodulina.
4. Real Academia Española. Calmodulina. Diccionario de la lengua española.