Antígeno VLA

Qué es el antígeno VLA

La sigla VLA responde a Very Late Antigen, "antígeno de activación muy tardía", denominación que hace referencia directa a las circunstancias de su descubrimiento. En 1985, el grupo de Martin Hemler, Jennie Jacobson y Jack Strominger en el Dana-Farber Cancer Institute de Harvard describió una molécula de superficie que aparecía en los linfocitos T entre dos y tres semanas después de su estimulación antigénica, es decir, de forma muy posterior a los marcadores de activación temprana como el receptor de la interleucina-2 o las moléculas HLA-DR. Por esa cronología tardía le asignaron el nombre VLA-1, y a un heterodímero relacionado hallado en los mismos cultivos lo llamaron VLA-2.

Pronto quedó claro que VLA-1 y VLA-2 pertenecían a una familia más amplia de receptores. Los seis miembros que se reconocen hoy comparten una subunidad beta constante (la cadena beta-1, que recibe el número CD29) y una subunidad alfa variable, que es la que determina la especificidad del receptor por uno u otro ligando de la matriz extracelular. Esta arquitectura de subunidades alfa y beta es la característica definitoria de la superfamilia de las integrinas, a la que pertenecen los VLA.

Los seis miembros de la familia VLA

VLA-1 (alfa-1/beta-1, CD49a/CD29) es receptor de colágeno tipos I y IV, y de laminina. Se expresa predominantemente en linfocitos T de memoria CD4⁺ que localizan en tejidos inflamados, y se eleva de forma característica en articulaciones sinoviales en procesos inflamatorios crónicos.

VLA-2 (alfa-2/beta-1, CD49b/CD29) reconoce colágeno y, con menor afinidad, laminina. También se expresa en plaquetas, donde participa en la adhesión al colágeno de la pared vascular durante la hemostasia primaria, aunque en ese contexto se lo denomina glucoproteína Ia-IIa. Que el mismo heterodímero intervenga en la adhesión plaquetaria y en la migración linfocitaria por tejidos fue uno de los hallazgos que ampliaron el concepto original de los VLA más allá del sistema inmunitario.

VLA-3 (alfa-3/beta-1, CD49c/CD29) se une a fibronectina, laminina y colágeno, con cierta promiscuidad de ligando. Está presente en células epiteliales y participa en la adhesión a la membrana basal.

VLA-4 (alfa-4/beta-1, CD49d/CD29) es el miembro con mayor relevancia funcional en inmunología. A diferencia del resto, que actúan principalmente como receptores de matriz extracelular, VLA-4 también media adhesión célula-célula: se une a VCAM-1 (molécula de adhesión vascular expresada en endotelio activado por citocinas inflamatorias), lo que lo convierte en un elemento clave en el reclutamiento de leucocitos en los focos inflamatorios. Está presente en linfocitos T y B, monocitos, eosinófilos y células progenitoras hematopoyéticas.

VLA-5 (alfa-5/beta-1, CD49e/CD29) es el receptor canónico de fibronectina, al que se une a través de la secuencia tripeptídica arginina-glicina-aspartato (RGD). VLA-6 (alfa-6/beta-1, CD49f/CD29) es un receptor selectivo de laminina, con relevancia en la adhesión de células madre hematopoyéticas a la médula ósea.

Relación con el sistema CD y con las integrinas

Aunque el nombre VLA precedió al sistema de nomenclatura CD, todos los antígenos VLA tienen su correspondencia en ese sistema. La subunidad beta-1 es CD29; las distintas subunidades alfa reciben los números CD49a (alfa-1) a CD49f (alfa-6). Esta doble nomenclatura puede generar confusión, pero obedece a una razón histórica: los VLA se describieron antes de que el taller HLDA los catalogara como moléculas CD, y ambos nombres perviven en la literatura según el contexto (biológico celular versus inmunológico clínico).

Como integrinas, los VLA transmiten señales en ambas direcciones a través de la membrana. La unión al ligando extracelular activa cascadas de señalización intracelular (señalización "desde afuera hacia adentro"), pero el estado de activación interna de la célula también modula la afinidad del receptor por sus ligandos (señalización "desde adentro hacia afuera"). Esta regulación bidireccional es relevante: un linfocito T en reposo puede expresar VLA-4 en su superficie pero no unirse a VCAM-1, mientras que el mismo linfocito activado expresa el mismo receptor con mucha mayor afinidad funcional.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llaman "very late antigens" si aparecen en muchos tejidos?

El nombre describe las circunstancias de su descubrimiento, no su distribución definitiva. En 1985, Hemler y Strominger observaron que VLA-1 aparecía en linfocitos T muy tarde tras la activación, de ahí la expresión "very late". Cuando se comprobó que otros miembros de la familia se expresaban en células en reposo y en tejidos no inmunitarios, el nombre ya estaba establecido y no se modificó. Hoy se usa VLA para designar a toda la subfamilia de integrinas beta-1, independientemente de que su expresión sea constitutiva o inducida por activación.

¿Qué diferencia hay entre VLA y otras integrinas?

Los VLA son, específicamente, la subfamilia de integrinas que comparten la subunidad beta-1 (CD29). Existen otras subfamilias de integrinas con subunidades beta distintas: las integrinas beta-2 (incluida LFA-1) participan principalmente en adhesión célula-célula en el sistema inmunitario, y las integrinas beta-3 (como el receptor vitronectina o la glucoproteína IIb-IIIa plaquetaria) tienen relevancia en la hemostasia. La especificidad por ligandos de la matriz extracelular es más característica de los VLA, aunque con excepciones como VLA-4 que también une VCAM-1 en el endotelio.

¿Son los antígenos VLA los mismos que los antígenos CD49?

Sí, en lo que respecta a las subunidades alfa. CD49a corresponde a la alfa-1 de VLA-1, CD49b a la alfa-2 de VLA-2, y así sucesivamente hasta CD49f (VLA-6). La subunidad beta-1 que comparten todos es CD29. La doble nomenclatura proviene de que los VLA se describieron en 1985 y los números CD se asignaron posteriormente a través de los talleres HLDA.

Referencias

1. Altruda F et al. Very late activation antigens (VLA) are human leukocyte-neuronal crossreactive cell surface antigens. PMC, National Institutes of Health.
2. Alberts B et al. Integrins. Molecular Biology of the Cell. National Center for Biotechnology Information (NIH).
3. Hemler ME, Jacobson JG, Brenner MB, Mann D, Strominger JL. VLA-1: a T cell surface antigen which defines a novel late stage of human T cell activation. European Journal of Immunology. PubMed, NIH.
4. Real Academia Nacional de Medicina de España. Integrina. Diccionario de términos médicos.