Amantadine

Qué es la amantadina

Conocida también por su denominación IUPAC, 1-aminoadamantano, la amantadina es una amina primaria cuya estructura molecular se basa en el esqueleto del adamantano, un hidrocarburo policíclico con forma de jaula tridimensional. Su nombre procede del griego ἀδάμας (adámas, "invencible", "indomable"), compuesto del prefijo privativo ἀ- y el verbo δαμάω (damáo, "domar, someter"). Los griegos aplicaban adámas al diamante y a cualquier material de dureza extrema; de la misma raíz proceden diamante y el adjetivo adamantino.

En 1933, los químicos checos Stanislav Landa y Vojtěch Macháček aislaron el adamantano de fracciones petrolíferas del yacimiento de Hodonín, en Moravia. Rudolf Lukeš, colega de Landa, sugirió el nombre adamantano porque la disposición espacial de sus diez átomos de carbono reproduce la red cristalina del diamante. Vladimir Prelog logró la primera síntesis en laboratorio en 1941; Paul von Ragué Schleyer simplificó el proceso en 1957 partiendo de diciclopentadieno.

De ese hidrocarburo nació la molécula de amantadina, un derivado aminado. Investigadores de Du Pont de Nemours la patentaron en 1961 con el nombre comercial Symmetrel, y en 1964 William L. Davies y colaboradores publicaron sus propiedades antivirales frente al virus influenza A, demostradas primero en embrión de pollo y luego en voluntarios sanos en la Universidad de Illinois en Chicago. La aprobación de la FDA para la profilaxis de la gripe asiática llegó en octubre de 1966. Fue el primer antiviral oral disponible.

Estructura adamantánica y mecanismo de acción

El esqueleto adamantánico confiere a la molécula una geometría rígida, prácticamente libre de tensión, y una lipofilia que facilita su paso a través de membranas biológicas. La amantadina se absorbe con rapidez por vía oral, apenas se metaboliza y se excreta casi en su totalidad por orina, con una semivida de entre 12 y 17 horas.

Como antiviral, la amantadina bloquea el canal iónico M2, una proteína de membrana exclusiva del virus influenza A. En condiciones normales, el canal M2 permite la entrada de iones hidrógeno al interior de la partícula vírica una vez que esta ha sido englobada por un endosoma celular. Esa acidificación es necesaria para que la nucleocápside se libere al citoplasma de la célula huésped e inicie la replicación. Al obstruir el canal, la amantadina impide ese paso y el virus queda atrapado sin posibilidad de multiplicarse. El mecanismo solo es eficaz frente al tipo A (los virus influenza B carecen de proteína M2).

En el sistema nervioso central, su perfil farmacológico es más complejo y, en algunos aspectos, todavía objeto de investigación. Se sabe que la amantadina potencia la liberación de dopamina y noradrenalina en las terminaciones nigroestriadas, dificulta su recaptación y actúa como antagonista débil del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), un canal glutamatérgico implicado en la excitotoxicidad neuronal. Esa combinación de acciones explica, al menos en parte, su utilidad en el contexto del parkinsonismo, donde el déficit de dopamina es el rasgo neuroquímico central.

Hallazgo fortuito del efecto antiparkinsoniano

En 1968, una paciente con enfermedad de Parkinson que recibía amantadina para prevenir la gripe comunicó a su neurólogo, Robert S. Schwab, del Hospital General de Massachusetts, que sus dificultades motoras habían mejorado mientras tomaba el compuesto. Schwab organizó un ensayo preliminar cuyos resultados se publicaron en 1969 en la revista JAMA. Nada en la estructura química de la molécula hacía sospechar un efecto dopaminérgico.

La FDA amplió la autorización en 1973 para incluir el uso en la enfermedad de Parkinson. Años más tarde, trabajos experimentales revelaron la actividad antagonista sobre los receptores NMDA, dato que renovó el interés por la molécula cuando se comprobó que los antagonistas NMDA podían atenuar las discinesias inducidas por levodopa en fases avanzadas de la enfermedad. A veces, la farmacología avanza así: por accidente.

Resistencia viral y abandono del uso antigripal

Una mutación puntual en el segmento 7 del ARN vírico, el que codifica la proteína M2, basta para conferir resistencia a la amantadina. Durante décadas, la proporción de cepas resistentes se mantuvo baja. La situación cambió con rapidez a partir de 2003, sobre todo entre los virus H3N2 circulantes en el sureste asiático. En la temporada 2005-2006, los CDC de Estados Unidos detectaron resistencia en más del 90 % de los aislamientos de influenza A (H3N2) analizados en 26 estados.

Desde 2006 los CDC desaconsejan la amantadina (y la rimantadina, su derivado estructural más cercano) como recurso antigripal, tanto profiláctico como terapéutico. Los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir, zanamivir) y, más recientemente, el baloxavir marboxil ocuparon su lugar. El uso clínico de la amantadina quedó circunscrito a la neurología.

Diferenciación con otros adamantanos de uso clínico

La rimantadina (1-(1-aminoetil)adamantano) conserva el esqueleto adamantánico pero incorpora un grupo etilo adicional. Su mecanismo antiviral es idéntico al de la amantadina: ambas bloquean el canal M2. Sin embargo, la rimantadina no posee actividad dopaminérgica relevante, lo que la excluye del ámbito neurológico. También comparte la misma limitación: la resistencia generalizada de las cepas circulantes la ha dejado fuera de las guías actuales de manejo de la gripe.

Otro derivado del adamantano con uso extendido en neurología es la memantina (1-amino-3,5-dimetiladamantano), un antagonista NMDA de afinidad moderada empleado en fases intermedias de la enfermedad de Alzheimer. Su parentesco químico con la amantadina es evidente (dos grupos metilo añadidos al anillo), pero los perfiles farmacológicos difieren lo suficiente como para que cada molécula ocupe un nicho terapéutico propio.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra amantadina?

Del adamantano, el hidrocarburo que le sirve de esqueleto molecular. Adamantano, a su vez, toma el nombre del griego ἀδάμας (adámas, "invencible"), la misma raíz de diamante, porque la disposición tridimensional de sus átomos de carbono imita la red cristalina de esa piedra preciosa. La terminación -ina indica, en nomenclatura farmacéutica, que se trata de una amina.

¿La amantadina es lo mismo que la rimantadina?

No. Son moléculas emparentadas (ambas derivan del adamantano y bloquean el canal M2 del virus influenza A), pero la rimantadina carece de efecto sobre la neurotransmisión dopaminérgica.

¿Por qué dejó de utilizarse como antigripal?

Porque a partir de 2003 la proporción de cepas de influenza A resistentes al bloqueo del canal M2 se disparó en todo el mundo. En la temporada 2005-2006 superaba ya el 90 % entre los virus H3N2 circulantes en Estados Unidos. Los CDC retiraron la recomendación de uso en 2006 y la sustituyeron por inhibidores de la neuraminidasa y, posteriormente, por baloxavir marboxil. No hay previsión de que esa situación cambie mientras las cepas resistentes sigan siendo mayoritarias.

¿Cómo se descubrió que era útil en neurología?

Por casualidad. En 1968, una paciente de Robert S. Schwab, neurólogo del Hospital General de Massachusetts, notó que sus dificultades motoras mejoraban mientras tomaba amantadina para prevenir la gripe. Schwab comprobó el efecto en un ensayo y publicó los resultados en 1969. La FDA autorizó la indicación neurológica en 1973.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Amantadina. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica: Amantadine Level 100 mg cápsulas duras. CIMA.
3. Parkinson's Foundation. Amantadina. Medicamentos recetados.
4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Influenza Antiviral Drug Resistance.