Adriamicina

Qué es la adriamicina

Adriamicina es el término con el que los laboratorios Farmitalia (Milán) registraron la doxorrubicina a finales de la década de 1960. Químicamente se trata de un glucósido antraciclínico: una estructura cromófora de cuatro anillos fusionados (tetracenoquinona) unida mediante un enlace glucosídico a un aminoazúcar, la daunosamina. La diferencia con la daunorrubicina, el compuesto del que deriva, es un único grupo hidroxilo en la posición C-14 de la cadena lateral. Esa modificación, aparentemente menor, amplió de forma notable el espectro de actividad antitumoral del fármaco.

El nombre procede del mar Adriático (Mare Adriaticum), que baña la costa oriental de Italia. La elección tenía una lógica geográfica y sentimental: la muestra de suelo de la que se aisló el microorganismo productor se recogió en los alrededores de Castel del Monte, en la región de Apulia, al borde de ese mar. Más tarde, la denominación se sustituyó por doxorrubicina para cumplir con las convenciones internacionales de nomenclatura farmacéutica (DCI), pero el epónimo comercial sigue usándose en la literatura clínica y en la práctica diaria de muchos hospitales.

Mecanismo de acción a escala molecular

La actividad citotóxica de la adriamicina depende de varios procesos que convergen sobre el ADN de la célula tumoral. El más estudiado es la intercalación: la molécula plana del cromóforo se inserta entre pares de bases adyacentes de la doble hélice y distorsiona su geometría, lo que dificulta la lectura y la copia del material genético. A esa distorsión se suma la inhibición de la topoisomerasa II, la enzima encargada de resolver los superenrollamientos del ADN durante la fase S del ciclo celular. La adriamicina estabiliza el complejo transitorio que la topoisomerasa forma con la cadena cortada, impidiendo que la rotura se repare. El resultado neto es un daño acumulativo que desencadena la muerte celular programada.

Existe un tercer mecanismo, menos selectivo, que implica la generación de radicales libres de oxígeno. La porción quinónica del anillo tetracíclico puede aceptar un electrón y cederlo al oxígeno molecular, produciendo anión superóxido y otras especies reactivas que dañan membranas, proteínas y ácidos nucleicos. Este mismo fenómeno está detrás de uno de los efectos adversos más temidos del fármaco: la toxicidad sobre el músculo cardíaco, cuyas mitocondrias son especialmente vulnerables al estrés oxidativo porque poseen abundantes enzimas capaces de reducir la quinona de la adriamicina.

De la daunorrubicina a la adriamicina: contexto del descubrimiento

A mediados de los años cincuenta del siglo XX, Farmitalia Research Laboratories emprendió una campaña sistemática de búsqueda de compuestos antitumorales en microorganismos del suelo. De una muestra recogida junto a Castel del Monte (Apulia) se aisló Streptomyces peucetius, que producía un pigmento rojo brillante con actividad antibacteriana y antitumoral: la daunorrubicina. Su utilidad clínica quedó pronto limitada a determinadas leucemias agudas.

Federico Arcamone y su equipo en Farmitalia sometieron la cepa original a mutagénesis con N-nitroso-N-metil uretano. La variante resultante, clasificada como S. peucetius var. caesius, secretaba un segundo pigmento rojo que difería de la daunorrubicina por la hidroxilación en C-14. Lo bautizaron adriamicina. Los ensayos preclínicos revelaron una actividad antitumoral más amplia que la del compuesto parental, con eficacia contra tumores sólidos que la daunorrubicina apenas afectaba. En 1969 se publicaron los primeros datos y la molécula entró rápidamente en ensayos clínicos. Hoy se estima que existen más de 2000 análogos sintéticos de la doxorrubicina, aunque solo unos pocos han alcanzado la práctica clínica.

Diferenciación con la daunorrubicina

Daunorrubicina y adriamicina comparten el núcleo antraciclínico y el mismo aminoazúcar, la daunosamina. La distinción química se reduce a un grupo hidroxilo adicional en la posición C-14 de la adriamicina, pero las consecuencias biológicas de ese cambio son considerables. La daunorrubicina ha quedado reservada sobre todo para neoplasias hematológicas, mientras que la adriamicina mostró desde sus primeros ensayos actividad contra una gama mucho más diversa de tumores, incluidos los de origen epitelial y mesenquimal. Ambas pueden inducir cardiotoxicidad dependiente de la dosis acumulada, un problema que ha impulsado la síntesis de análogos posteriores (epirrubicina, idarrubicina) y el desarrollo de formulaciones liposomales destinadas a reducir la exposición del miocardio.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama adriamicina?

Por el mar Adriático. La cepa bacteriana de la que se obtuvo la molécula fue aislada de suelos próximos a Castel del Monte, en la costa adriática de Apulia (Italia), por investigadores de los laboratorios Farmitalia a finales de los años sesenta.

¿Adriamicina y doxorrubicina son lo mismo?

Sí. Adriamicina es la marca comercial original; doxorrubicina es la denominación común internacional (DCI) adoptada posteriormente para unificar la nomenclatura farmacéutica. En la práctica clínica, ambos nombres se usan de forma intercambiable y designan exactamente la misma molécula.

¿Qué relación tiene la adriamicina con la daunorrubicina?

La adriamicina es un derivado directo de la daunorrubicina: se obtiene por hidroxilación en la posición C-14 de la cadena lateral. Ambas pertenecen a la familia de las antraciclinas y proceden de cepas del mismo microorganismo, Streptomyces peucetius, pero la presencia de ese grupo hidroxilo confiere a la adriamicina un espectro de actividad antitumoral más amplio.

¿Por qué se la conoce como «diablo rojo»?

El apodo anglosajón red devil responde a dos características del fármaco: su color rojo intenso, visible en la solución intravenosa y en la orina del paciente durante las horas siguientes a la administración, y la intensidad de sus efectos adversos, entre los que destaca la cardiotoxicidad acumulativa. El color se debe al cromóforo tetracíclico de la molécula.

Referencias

1. MedlinePlus en español (NIH). Doxorrubicina.
2. National Cancer Institute (NCI). Doxorubicin Hydrochloride - Drug information.
3. National Cancer Institute (NCI). Definición de Adriamycin - Diccionario de cáncer.
4. Juntos by St. Jude Children's Research Hospital. Doxorrubicina para pacientes con cáncer infantil.