Acalabrutinib

Qué es el acalabrutinib

El acalabrutinib es una molécula de síntesis (peso molecular 465,5 Da) diseñada para bloquear de forma covalente e irreversible la tirosina cinasa de Bruton, una enzima intracelular que interviene en la señalización del receptor de antígenos de los linfocitos B (BCR). Cuando la BTK queda inactiva, las células B tumorales pierden estímulos de supervivencia, proliferación y adhesión tisular, lo que frena la progresión de la neoplasia. El fármaco se comercializa con el nombre de Calquence y fue desarrollado por Acerta Pharma, adquirida después por AstraZeneca.

La FDA otorgó la primera autorización en octubre de 2017, mediante aprobación acelerada, para el linfoma de células del manto en recaída tras al menos una línea previa. En noviembre de 2019 amplió la indicación a la LLC. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) autorizó Calquence en noviembre de 2020 para la LLC, y la AEMPS lo tiene registrado en CIMA con ficha técnica vigente.

La tirosina cinasa de Bruton y su papel en las neoplasias B

Ogden Bruton describió en 1952 una agammaglobulinemia ligada al cromosoma X que llevaba su nombre. Décadas más tarde se identificó la enzima responsable: una tirosina cinasa expresada en células de la línea B y en otras células hematopoyéticas (excepto linfocitos T maduros y células plasmáticas). En la LLC y en el linfoma de células del manto, la BTK está constitutivamente activa o sobreexpresada, y su señalización sostiene la proliferación tumoral a través de las vías NF-κB, ERK y PI3K.

Ibrutinib, el primer inhibidor de BTK aprobado (2013), demostró que bloquear esta enzima producía respuestas clínicas duraderas, pero su unión a otras cinasas (EGFR, TEC, ITK) se asoció a efectos adversos como fibrilación auricular, hemorragias y diarrea. El acalabrutinib se diseñó con mayor selectividad por la BTK, de modo que su interacción con cinasas fuera de la diana es notablemente menor. Eso no lo convierte en un fármaco exento de efectos adversos, pero en los ensayos comparativos la incidencia de fibrilación auricular fue inferior (7 % frente a 11 % con ibrutinib en el estudio ELEVATE-RR).

Indicaciones autorizadas

En la Unión Europea, Calquence tiene tres indicaciones en la LLC: en monoterapia o combinado con obinutuzumab para pacientes no tratados previamente, y en monoterapia para pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento anterior. Una indicación más reciente incorpora la combinación con venetoclax, con o sin obinutuzumab, para LLC no tratada previamente. En Estados Unidos se añade además el linfoma de células del manto en recaída y, desde 2025, el linfoma de células del manto no tratado previamente en pacientes no candidatos a trasplante autólogo.

El ensayo de referencia para la LLC en primera línea fue el ELEVATE-TN, que comparó acalabrutinib (solo o con obinutuzumab) frente a clorambucilo con obinutuzumab. La supervivencia libre de progresión favoreció a los brazos con acalabrutinib. Hay un dato relevante de seguridad: el perfil cardiovascular fue más favorable que el observado históricamente con ibrutinib, lo que ha influido en la elección del inhibidor de BTK para pacientes con factores de riesgo cardíaco.

Acalabrutinib frente a otros inhibidores de BTK

Tres inhibidores covalentes de BTK están aprobados actualmente: ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib. Los tres comparten el mecanismo central (unión irreversible al residuo de cisteína 481 de la BTK), pero difieren en selectividad y en perfil de efectos adversos. Ibrutinib fue el primero y acumula la mayor experiencia clínica a largo plazo. Acalabrutinib ofrece mayor selectividad y, según los datos del ELEVATE-RR (el primer ensayo comparativo directo entre dos inhibidores de BTK), una frecuencia menor de fibrilación auricular y de hipertensión. Zanubrutinib también ha mostrado un perfil de tolerabilidad competitivo en el estudio ALPINE.

La competencia entre los tres fármacos es hoy uno de los debates abiertos en hematología, y las guías de la SEHH y de la ESMO van incorporando matices sobre cuándo preferir uno u otro según el perfil del paciente.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se dice que el acalabrutinib es de "segunda generación"?

Porque se desarrolló después de ibrutinib con el objetivo concreto de mejorar la selectividad por la BTK. Ibrutinib fue el primer inhibidor de esta cinasa en llegar a la clínica, pero su unión a otras enzimas distintas de la BTK generaba efectos no deseados. El acalabrutinib se diseñó para minimizar esa interacción con cinasas fuera de la diana.

¿Quién fue Ogden Bruton?

Un pediatra militar estadounidense que en 1952 publicó el caso de un niño con infecciones recurrentes y ausencia completa de gammaglobulinas. Fue la primera inmunodeficiencia primaria descrita, y la enzima cuyo defecto la causa recibió su nombre. Hoy, la agammaglobulinemia de Bruton y la cinasa BTK son dos referencias constantes en la hematología oncológica, aunque por razones muy distintas a las del caso pediátrico original.

¿Se emplea el acalabrutinib en combinación con otros fármacos?

Sí. Las combinaciones autorizadas incluyen obinutuzumab (un anticuerpo anti-CD20) y venetoclax (un inhibidor de BCL-2). El enfoque combinado busca alcanzar respuestas más profundas, incluida la negativización de enfermedad mínima residual en la LLC.

¿Es lo mismo la leucemia linfocítica crónica que el linfoma linfocítico pequeño?

La OMS las considera manifestaciones de la misma enfermedad. Cuando predomina la afectación en sangre y médula ósea se habla de LLC; cuando la masa tumoral se concentra en ganglios linfáticos sin leucocitosis marcada, de linfoma linfocítico pequeño. El acalabrutinib está autorizado para ambas presentaciones.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Acalabrutinib.
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Ficha técnica de Calquence (acalabrutinib).
3. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Acalabrutinib recibe aprobación de la FDA para linfoma de células del manto.
4. European Medicines Agency (EMA). Calquence (acalabrutinib): información del producto (EPAR).