DICCIONARIO MÉDICO
5 alfa reductasa
La 5-alfa-reductasa es la enzima que transforma la testosterona en dihidrotestosterona (DHT), el andrógeno con mayor afinidad por el receptor de andrógenos. Es una de las más de 400 reductasas catalogadas, y una de las pocas que ha merecido, ella sola, un capítulo propio en la historia de la endocrinología. Cataliza la reducción irreversible de un doble enlace del anillo A de ciertos esteroides, usando NADPH como donante de hidrógeno; el "5-alfa" del nombre indica la posición exacta del carbono donde queda ese hidrógeno, y la orientación espacial en la que se fija. No es una sola proteína, sino tres, cada una con su propio gen: SRD5A1, SRD5A2 y SRD5A3. La tipo 1 (SRD5A1) se expresa sobre todo en hígado, piel y sistema nervioso central, donde interviene en la síntesis de neuroesteroides como la alopregnanolona. La tipo 2 (SRD5A2) es la que ha acaparado casi toda la atención clínica: se concentra en los tejidos dependientes de andrógenos, próstata, piel genital y folículo piloso, y es la responsable directa de que la testosterona se convierta en DHT en esas localizaciones. La tipo 3 (SRD5A3) rompe el patrón. Su función principal no tiene nada que ver con las hormonas sexuales: convierte el poliprenol en dolicol, una molécula necesaria para que las proteínas se glicosilen correctamente. Solo de forma secundaria conserva algo de actividad sobre la testosterona. Cuando el gen SRD5A3 muta, el resultado no es un trastorno de la diferenciación sexual, sino un trastorno congénito de la glicosilación, con discapacidad intelectual y alteraciones oculares y cerebelosas. Misma familia, mismo nombre genérico, funciones que apenas se tocan entre sí. En 1974, la endocrinóloga Julianne Imperato-McGinley, de la Universidad de Cornell, describió una forma hereditaria de pseudohermafroditismo masculino en un grupo de familias de un pueblo dominicano. Los niños afectados nacían con los genitales externos ambiguos y se criaban como niñas; en la pubertad, sin embargo, desarrollaban genitales masculinos funcionales, voz grave y masa muscular propia de un varón. La población local ya tenía nombre para el fenómeno: "guevedoces", contracción de "huevos a los doce". La herencia era autosómica recesiva y el cariotipo, siempre 46,XY. El déficit resultó estar en la 5-alfa-reductasa: sin DHT suficiente en la vida fetal, los genitales externos no se masculinizan del todo, pero la testosterona, presente en cantidad normal, basta para virilizar el cuerpo en la pubertad. El gen responsable, identificado años después como SRD5A2, presenta en las familias dominicanas varias mutaciones puntuales, entre ellas una sustitución que cambia un aminoácido en la posición 246 de la proteína. Un detalle de aquellas familias resultó decisivo para la farmacología posterior: de adultos, ninguno desarrolló calvicie de patrón masculino ni acné, y su próstata se mantuvo diminuta. Ese último dato inspiró directamente el desarrollo de la finasterida en los laboratorios Merck: si bloquear la 5-alfa-reductasa de tipo 2 reproducía, en un adulto, algo parecido a lo que ocurría de forma natural en los guevedoces, el fármaco debía encoger la próstata y frenar la caída del cabello sin anular la testosterona ni sus demás efectos. La Agencia estadounidense del medicamento aprobó primero el uso de la finasterida para la hiperplasia benigna de próstata, el 19 de junio de 1992, y años después para la alopecia androgénica, el 19 de diciembre de 1997. La finasterida inhibe de forma selectiva la isoenzima de tipo 2. La dutasterida, aparecida después, bloquea también la de tipo 1, lo que reduce los niveles de DHT de forma más completa. No. Es una de las más de 400 reductasas catalogadas, con genes, tejidos y funciones propios que no comparte con las demás. Tres: SRD5A1, SRD5A2 y SRD5A3, cada una codificada por un gen distinto. Porque su estudio, publicado por Imperato-McGinley en 1974, permitió entender por primera vez el papel exacto de esta enzima en la diferenciación sexual masculina, y porque una observación incidental sobre ellos, la ausencia de calvicie y de crecimiento prostático, marcó el rumbo de la investigación farmacológica dos décadas después. No. La tipo 3 apenas participa en el metabolismo de esteroides: su función principal es la glicosilación de proteínas, un terreno que nada tiene que ver con los andrógenos. La finasterida, selectiva sobre la isoenzima de tipo 2, y la dutasterida, que actúa sobre los tipos 1 y 2 a la vez.Qué es la 5-alfa-reductasa
Tres isoenzimas, tres funciones muy distintas
El descubrimiento: los guevedoces de República Dominicana
De la genética a la farmacología
Preguntas frecuentes
¿Es lo mismo que "la reductasa" en general?
¿Cuántas isoenzimas hay?
¿Por qué son tan citados los "guevedoces" en la literatura médica?
¿Actúan igual las tres isoenzimas?
¿Qué fármacos la bloquean?
Referencias
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