Azatioprina

Qué es la azatioprina

Químicamente es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina. La molécula incorpora un anillo de nitroimidazol (una especie de envoltorio que modula la liberación del principio activo) unido al núcleo tiopurínico. La enzima glutatión S-transferasa se encarga de romper ese enlace dentro del organismo y libera la 6-mercaptopurina, que es la sustancia que realmente actúa sobre las células.

Por vía oral se absorbe bien y con rapidez: el pico de concentración en plasma se alcanza entre una y dos horas después de la toma. Solo un 30 % circula unido a proteínas plasmáticas. La semivida plasmática es breve, de tres a cinco horas. Esa cifra, sin embargo, dice poco de la duración real del efecto, porque los metabolitos activos permanecen dentro de las células mucho más tiempo que la azatioprina en la sangre.

Del antileucémico al trasplante de órganos

En 1957, los químicos George Hitchings y Gertrude Elion sintetizaron la azatioprina en los laboratorios Burroughs Wellcome, con la referencia interna BW 57-322. La buscaban como una versión de liberación más gradual de la 6-mercaptopurina, un fármaco que ya empleaban contra la leucemia infantil. No pensaban, al principio, en trasplantes.

El cirujano británico Roy Calne fue quien trasladó la molécula del laboratorio a la clínica. La ensayó primero en perros con trasplante renal y después la llevó a Boston, donde colaboraba con Joseph Murray. En 1962, Murray realizó el primer trasplante de riñón procedente de un donante fallecido sin relación genética con el receptor, algo hasta entonces reservado a gemelos idénticos. La azatioprina lo hizo posible y, junto con los corticoides, fue durante más de dos décadas el único recurso disponible para evitar el rechazo. El reconocimiento llegó en 1988, cuando Elion y Hitchings recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina, compartido con James Black.

Una respuesta que varía según la genética

Tras liberarse de la azatioprina, la 6-mercaptopurina no actúa por sí misma: necesita convertirse, mediante la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, en nucleótidos de tioguanina, la forma que se incorpora al ADN y frena la proliferación de los linfocitos. Existen, en paralelo, dos vías de inactivación: la oxidación por la xantina oxidasa y la metilación por la tiopurina metiltransferasa (TPMT). Cuál de las dos predomina en cada persona depende, en buena medida, de la dotación genética individual.

La actividad de la TPMT es un ejemplo clásico de polimorfismo enzimático. Alrededor del 90 % de la población tiene actividad normal. Un 10 % presenta actividad intermedia por ser portador de un único alelo no funcional. Una fracción minoritaria, en torno al 0,3 %, apenas conserva actividad, y en ese grupo el metabolismo se desvía hacia una mayor formación de nucleótidos de tioguanina. Es, en cierto modo, el mismo fármaco comportándose de forma distinta según el equipamiento enzimático de quien lo recibe.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre azatioprina?

Combina tres piezas. «Aza» es el prefijo que la nomenclatura química reserva para el nitrógeno: llega del francés azote, y este del griego a- (sin) y zoé (vida), porque ese gas no permite ni respirar ni arder. «Tio» señala la presencia de azufre. Y «purina» remite a su parentesco con las purinas, término que el químico alemán Emil Fischer acuñó en 1884 a partir del latín purum uricum acidum, ácido úrico puro. Leído con esa clave, el nombre describe casi literalmente la molécula: un análogo de las purinas con nitrógeno y azufre añadidos.

¿Es lo mismo azatioprina que 6-mercaptopurina?

No. La azatioprina es el profármaco; la 6-mercaptopurina es el metabolito activo en el que se transforma tras la absorción. Ambas pertenecen al grupo de las tiopurinas, pero se comercializan por separado.

¿Por qué tarda en notarse su efecto?

Porque su mecanismo depende de un proceso lento. Los nucleótidos de tioguanina solo se incorporan al ADN cuando la célula se divide, y los linfocitos no se dividen de forma constante. Hacen falta varios ciclos de división celular para que esa acumulación altere de forma apreciable la proliferación linfocitaria. Es una limitación estructural del mecanismo, no un fallo de la molécula.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Azatioprina.
2. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Azathioprine - StatPearls.
3. Asociación Española de Pediatría (AEPED). Pediamécum: Azatioprina.
4. The Nobel Prize. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988: Press release.