Vadadustat

Qué es el vadadustat

El vadadustat pertenece a una clase farmacológica relativamente nueva, los inhibidores de la prolil hidroxilasa del HIF. Para entender su interes conviene recordar un mecanismo que el organismo utiliza a diario: cuando los tejidos detectan un descenso en la disponibilidad de oxígeno, las celulas renales productoras de eritropoyetina activan la vía del factor inducible por hipoxia, que a su vez incrementa la sintesis de eritropoyetina y, con ella, la producción de globulos rojos. En la insuficiencia renal crónica avanzada, las celulas del cortex renal que fabrican eritropoyetina se transforman en miofibroblastos que ya no la producen. El resultado es una anemia progresiva que afecta a la mayoria de los pacientes en diálisis.

Hasta la llegada de los HIF-PHI, la única opcion consolidada eran los agentes estimulantes de la eritropoyetina recombinante, administrados por vía subcutanea o intravenosa. El vadadustat reproduce, por vía oral, la respuesta fisiologica que el cuerpo pondria en marcha si ascendiera en altitud: inhibe la enzima que en condiciones normales degrada el HIF-alfa, permitiendo que este se acumule, migre al nucleo celular y active la transcripción de eritropoyetina. La FDA aprobo el vadadustat en marzo de 2024 para pacientes adultos con anemia debida a enfermedad renal crónica que llevaran al menos tres meses en diálisis. Japon lo habia autorizado en 2020.

Estabilizacion del HIF y producción de eritropoyetina

En condiciones de oxigenacion normal, la subunidad alfa del HIF tiene una vida muy corta. Las prolil hidroxilasas la marcan para su destrucción por el proteasoma en cuestion de minutos. Cuando el oxígeno escasea (o cuando un fármaco como el vadadustat bloquea esas hidroxilasas), el HIF-alfa se estabiliza, se asocia con la subunidad beta y el complejo resultante se une a los elementos de respuesta a hipoxia en el ADN. Uno de los genes que activa es el de la eritropoyetina, pero no el unico: también promueve la expresión de genes implicados en el metabolismo del hierro, lo que facilita su movilización y disponibilidad para la eritropoyesis.

Esa doble acción (mas eritropoyetina y mejor aprovechamiento del hierro) distingue a los HIF-PHI de la eritropoyetina recombinante clásica. Los ensayos clínicos de fase III del programa INNO2VATE, publicados en The New England Journal of Medicine en 2021, demostraron que el vadadustat no era inferior a la darbepoetina alfa en lo relativo a corrección y mantenimiento de la hemoglobina. El perfil de seguridad cardiovascular fue comparable entre ambos brazos en la población en diálisis, si bien la FDA exige una advertencia destacada sobre el riesgo de eventos tromboembólicos y cardiovasculares graves.

Preguntas frecuentes

¿Que diferencia al vadadustat de la eritropoyetina recombinante?

La diferencia más inmediata es la vía de administración: el vadadustat se toma por vía oral una vez al dia, mientras que la eritropoyetina recombinante requiere inyecciones subcutaneas o intravenosas. Desde el punto de vista farmacológico, el vadadustat no aporta eritropoyetina exogena, sino que estimula al propio organismo para que la fabrique. Ademas, favorece la movilización del hierro endógeno, algo que la eritropoyetina recombinante no hace por si sola.

¿Pueden tomarlo los pacientes con enfermedad renal que no estan en diálisis?

No en Estados Unidos, donde la aprobación de la FDA se limita a pacientes en diálisis desde al menos tres meses. En Japon y otros paises la indicación autorizada es más amplia e incluye pacientes con enfermedad renal crónica no dependientes de diálisis. Las diferencias regulatorias obedecen a la valoracion que cada agencia hizo de los datos de seguridad cardiovascular en la población sin diálisis.

¿De donde procede el nombre vadadustat?

Es una denominación comun internacional (DCI) acuñada segun las reglas de la Organización Mundial de la Salud. El sufijo -dustat identifica a los inhibidores de la prolil hidroxilasa del HIF. Otros farmacos de la misma clase comparten ese sufijo, como el roxadustat y el daprodustat.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Vadadustat.
2. Manual MSD (version para profesionales). Anemia de la enfermedad renal.
3. Manual MSD (version para publico general). Enfermedad renal crónica.
4. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Revolutionizing anemia management in dialysis: unveiling the potential of FDA-approved Vadadustat for CKD patients.