Umbralisib

Qué es el umbralisib

Las PI3K constituyen una familia de enzimas implicadas en la proliferación, la supervivencia y la diferenciación celular. La isoforma delta (PI3Kδ) se expresa predominantemente en células de origen hematopoyético y está sobreactivada, cuando no mutada, en diversas neoplasias hematológicas. De ahí el interés por inhibirla. El idelalisib fue el primer inhibidor de PI3Kδ aprobado para uso clínico, pero su perfil de toxicidad (colitis, neumonitis, hepatotoxicidad) limitó la duración de los tratamientos.

El umbralisib se diseñó con una estructura química diferente, en la que átomos de carbono y oxígeno sustituyen a los nitrógenos del esqueleto quinazolinónico del idelalisib. Esa modificación perseguía dos objetivos: reducir la hepatotoxicidad y, de paso, conferir a la molécula capacidad de inhibir también la CK1ε, una quinasa implicada en la traducción de proteínas oncogénicas. Si realmente esa doble diana aportaba beneficio clínico adicional quedó sin respuesta definitiva.

Aprobación y retirada

En febrero de 2021, la FDA concedió al umbralisib una aprobación acelerada para dos indicaciones: linfoma folicular en recaída tras al menos tres líneas previas, y linfoma de zona marginal en recaída tras al menos un régimen con anti-CD20. El estudio pivotal (UNITY-NHL, fase IIb) mostró tasas de respuesta global entre el 45 % y el 50 % en ambas indicaciones. La aprobación era condicional: requería confirmación del beneficio clínico en un ensayo posterior.

Ese ensayo fue el UNITY-CLL, un estudio de fase III en leucemia linfocítica crónica. Los datos actualizados de supervivencia global revelaron una señal de aumento de mortalidad en los pacientes que recibían umbralisib. La FDA emitió una primera alerta de seguridad en febrero de 2022 y, tras revisar sucesivas actualizaciones de datos que no disiparon la señal, retiró formalmente la aprobación el 1 de junio de 2022. El fabricante (TG Therapeutics) retiró voluntariamente el fármaco del mercado poco antes.

La historia del umbralisib no es un caso aislado. La FDA ha señalado que las preocupaciones de seguridad podrían extenderse a la clase de inhibidores de PI3K en su conjunto, un dato que condiciona el desarrollo de nuevos fármacos de esta familia.

Preguntas frecuentes

¿Está disponible el umbralisib en la actualidad?

No como fármaco autorizado. Desde junio de 2022 su aprobación está retirada. El fabricante lo ha mantenido accesible solo a través de programas de uso compasivo para pacientes concretos que ya estuvieran beneficiándose del tratamiento en el momento de la retirada.

¿Por qué se retiró si tenía tasas de respuesta aceptables?

Porque la tasa de respuesta (reducción del tumor) no equivale a supervivencia. El ensayo UNITY-CLL mostró una señal de que los pacientes tratados con umbralisib podían tener mayor riesgo de muerte que los controles, y la FDA consideró que ese riesgo superaba el beneficio demostrado.

¿Qué son los inhibidores de PI3K?

Son fármacos que bloquean la fosfatidilinositol-3-quinasa, una enzima que regula la supervivencia y proliferación celular. La isoforma delta predomina en los linfocitos B, por lo que su inhibición resulta relevante en neoplasias de esta estirpe. Varios inhibidores de PI3K han tenido trayectorias regulatorias complicadas por toxicidades de clase.

Referencias

1. U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA approval of lymphoma medicine Ukoniq (umbralisib) is withdrawn due to safety concerns.
2. American Society of Hematology (ASH). Umbralisib Approval for Lymphoma Indications Withdrawn.
3. Journal of Clinical Oncology (ASCO). Umbralisib, a Dual PI3Kδ/CK1ε Inhibitor in Patients With Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma.
4. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Clinical efficacy and safety of umbralisib in treatment of hematologic malignancies.