Síndrome de Menkes

Qué es el síndrome de Menkes

John Hans Menkes (Viena, 1928 - Los Ángeles, 2008) era neurólogo pediátrico cuando, junto con cuatro colegas, publicó en la revista Pediatrics la descripción de un trastorno recesivo ligado al cromosoma X que cursaba con retraso del crecimiento, un cabello de aspecto peculiar y degeneración cerebral y cerebelosa focal. El hallazgo del gen responsable, ATP7A, no llegaría hasta tres décadas después, en 1993.

El gen ATP7A, situado en el cromosoma Xq21.1, codifica una proteína transportadora de cobre que se encarga de distribuirlo desde el intestino delgado hacia el resto del organismo y, en el interior de las células, de suministrarlo a las enzimas que lo necesitan como cofactor. Cuando la proteína falla, el cobre queda retenido en la mucosa intestinal y en el riñón, mientras el cerebro y otros tejidos vitales sufren un déficit funcional del mismo mineral. Es, en cierto modo, una paradoja: el organismo tiene cobre, pero no en el lugar donde hace falta.

Por qué el cobre es tan determinante

El cobre actúa como cofactor de varias enzimas imprescindibles. La lisil oxidasa, por ejemplo, forma los enlaces cruzados que dan resistencia al colágeno y a la elastina del tejido conectivo; su déficit explica la fragilidad vascular y las alteraciones óseas del síndrome. La citocromo c oxidasa, última enzima de la cadena respiratoria mitocondrial, depende también del cobre para producir energía celular. Y la dopamina beta-hidroxilasa, que transforma la dopamina en noradrenalina, necesita cobre para funcionar; su deficiencia altera el equilibrio de catecolaminas, uno más de los efectos en cadena que provoca la falta de cobre en las enzimas que dependen de él.

El signo más característico, y el que da nombre a uno de los sinónimos de la enfermedad, es el cabello: escaso, sin brillo, quebradizo y de aspecto retorcido bajo el microscopio, un hallazgo conocido como pili torti. No es casual. La queratina del cabello depende también de enzimas cobre-dependientes, de modo que ese detalle capilar es, en realidad, una manifestación más del mismo defecto bioquímico de fondo.

Formas clínicas: del síndrome clásico al cuerno occipital

No todas las mutaciones del gen ATP7A producen el mismo cuadro. La forma clásica, la más grave, es la que describió Menkes en 1962. Existe una variante considerablemente más leve, el síndrome del cuerno occipital, en la que el defecto de la proteína transportadora es parcial: los pacientes conservan cierta actividad residual y desarrollan sobre todo alteraciones del tejido conectivo, como exostosis óseas en la nuca, sin la neurodegeneración grave característica de la forma clásica. Se han descrito también formas intermedias e, incluso, casos de neuropatía motora distal aislada ligados al mismo gen, sin apenas otros signos del síndrome.

Diferenciación con la enfermedad de Wilson

El síndrome de Menkes suele presentarse como el reverso exacto de la enfermedad de Wilson: en Menkes falta cobre donde se necesita, en Wilson sobra donde no debería estar. Ambos trastornos afectan a proteínas transportadoras de cobre casi gemelas, ATP7A y ATP7B, que comparten alrededor de un 57% de su secuencia genética, pero se heredan de forma distinta: el síndrome de Menkes es recesivo ligado al cromosoma X y afecta casi exclusivamente a varones, mientras que la enfermedad de Wilson es autosómica recesiva y se reparte por igual entre ambos sexos. La ceruloplasmina, la proteína plasmática que transporta la mayor parte del cobre circulante, aparece baja en ambas enfermedades, lo que obliga a distinguirlas por el cuadro clínico y el estudio genético.

Epidemiología

Es una enfermedad rara. Su incidencia al nacimiento se estima en 1 de cada 300.000 nacidos vivos en Europa y 1 de cada 360.000 en Japón. En Australia se ha descrito una incidencia notablemente mayor, de entre 1 de cada 50.000 y 1 de cada 100.000, atribuida a un efecto fundador en la población.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre del síndrome?

Del pediatra y neurólogo John Hans Menkes, nacido en Viena en 1928 y emigrado a Estados Unidos en 1939. En 1962 describió el trastorno en la revista Pediatrics junto con cuatro colegas, tras observar el cuadro en varios lactantes con un cabello de aspecto muy característico. El gen responsable, ATP7A, no se identificaría hasta 1993.

¿Por qué se le llama también "enfermedad del cabello rizado"?

Por el aspecto del cabello afectado, escaso y retorcido bajo el microscopio (pili torti), que suele ser el primer signo visible de la enfermedad en los primeros meses de vida. De ahí derivan sinónimos como "síndrome del cabello acerado" o "kinky hair syndrome" en la literatura anglosajona.

¿Afecta también a las mujeres?

Rara vez. Al tratarse de una herencia recesiva ligada al cromosoma X, las mujeres portadoras de una única copia mutada del gen ATP7A no suelen desarrollar el cuadro completo, aunque en ocasiones presentan alteraciones leves del cabello por inactivación aleatoria del cromosoma X. El síndrome pleno se observa casi siempre en varones.

¿Es lo mismo que el síndrome del cuerno occipital?

No. Ambos están causados por mutaciones en el mismo gen, ATP7A, pero el síndrome del cuerno occipital es una forma alélica mucho más leve, con actividad residual de la proteína transportadora, en la que predominan las alteraciones del tejido conectivo sobre la afectación neurológica.

Referencias

1. Orphanet. Enfermedad de Menkes.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Enfermedad de Menkes. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
3. Menkes JH, Alter M, Steigleder GK, Weakley DR, Sung JH. A sex-linked recessive disorder with retardation of growth, peculiar hair, and focal cerebral and cerebellar degeneration. Pediatrics. 1962;29:764-779.
4. Elsevier, Gastroenterología y Hepatología. Avances en el diagnóstico molecular de la enfermedad de Wilson (para la comparación de los genes ATP7A y ATP7B).