Síndrome de Leopard

Qué es el síndrome de LEOPARD

LEOPARD no alude al felino, sino a un acrónimo construido sobre las iniciales en inglés de sus rasgos principales: Lentigines (lentigos), ECG conduction abnormalities (alteraciones del electrocardiograma), Ocular hypertelorism (hipertelorismo ocular), Pulmonic stenosis (estenosis pulmonar), Abnormalities of genitalia (anomalías genitales), Retardation of growth (retraso del crecimiento) y Deafness (sordera). Zeisler y Becker describieron el primer caso en 1936, una mujer de 24 años con lentigos generalizados progresivos, pectus carinatum e hipertelorismo. Pasarían más de tres décadas hasta que Robert J. Gorlin, junto con Anderson y Blaw, propusiera en 1969 el acrónimo que terminaría dando nombre al cuadro.

Es una entidad rara, con entre 200 y 300 casos publicados y ligero predominio en varones. Se hereda con un patrón autosómico dominante, aunque una parte de los pacientes no tiene antecedentes familiares conocidos.

Base genética y mecanismo

En torno al 85-90% de los casos se debe a variantes del gen PTPN11, el mismo que causa la mitad de los casos de síndrome de Noonan. La coincidencia del gen no implica el mismo mecanismo. Las variantes que producen el síndrome de LEOPARD anulan la actividad catalítica de la proteína SHP2 y actúan de forma dominante negativa sobre la vía de señalización RAS-MAPK; las que causan el síndrome de Noonan clásico, en cambio, la activan. Kontaridis y su equipo demostraron esta diferencia en 2006 y propusieron distinguir ambos cuadros por el tipo de mutación, no solo por la clínica. Los genes RAF1 y BRAF explican una minoría adicional de los casos, cada uno con su propio subtipo numerado dentro de la nomenclatura genética (LEOPARD 2 y LEOPARD 3, respectivamente).

Diferenciación con otras lentiginosis sindrómicas

La genética clínica actual prefiere el término síndrome de Noonan con múltiples lentigos, precisamente porque el fenotipo se solapa con el del síndrome de Noonan salvo por la lentiginosis. El acrónimo LEOPARD, más gráfico, va perdiendo terreno en la literatura especializada reciente, aunque sigue siendo el nombre más reconocible fuera del ámbito genético. Del complejo de Carney y del síndrome de Peutz-Jeghers, ambos con lentiginosis propia, lo distinguen el resto de manifestaciones asociadas: mixomas cardíacos e hiperactividad endocrina en el primero, poliposis intestinal hamartomatosa en el segundo. La comparación completa entre estos cuadros puede consultarse en la entrada dedicada a la lentiginosis.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre LEOPARD?

Es un acrónimo en inglés, no una alusión al animal. Gorlin lo propuso en 1969 tomando la inicial de cada rasgo clínico principal, dentro de una moda de la época por bautizar síndromes con siglas memorizables. Antes se le había llamado, entre otros nombres, síndrome de lentigos múltiples o síndrome de Moynahan.

¿Es lo mismo que el síndrome de Noonan?

No. El gen suele ser el mismo, pero el mecanismo molecular es opuesto, como se ha explicado más arriba.

¿Hace falta tener todos los rasgos del acrónimo para el diagnóstico?

Muy pocas veces se reúnen los siete completos. La expresividad es sumamente variable, incluso entre miembros de una misma familia. Series clínicas publicadas encuentran lentiginosis en casi todos los casos, pero anomalías genitales o sordera en menos de un tercio.

¿A qué edad aparecen los lentigos?

Suelen ser el rasgo más tardío en manifestarse por completo. Rara vez están presentes al nacer. Comienzan a multiplicarse hacia los cuatro o cinco años, sobre todo en la cara, el cuello y la parte alta del tronco, respetando casi siempre las mucosas. Siguen aumentando hasta la pubertad, cuando en algunos pacientes pueden llegar a contarse por miles. Esta aparición tardía explica que el diagnóstico rara vez se establezca en el recién nacido y que, en ausencia de lentiginosis visible, muchos casos pasen desapercibidos durante los primeros años. Existen, además, pacientes con mutación confirmada que nunca llegan a desarrollar lentigos apreciables.

Referencias

1. Genetic and Rare Diseases Information Center / MedlinePlus Genetics. Noonan syndrome with multiple lentigines. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. medlineplus.gov
2. Sarkozy A, Digilio MC, Dallapiccola B. Leopard syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008. ojrd.biomedcentral.com
3. Online Mendelian Inheritance in Man. LEOPARD syndrome 1; LPRD1. Entrada 151100. omim.org
4. Actas Dermo-Sifiliográficas. Síndrome de Noonan con múltiples lentigos. Asociación Española de Dermatología y Venereología. actasdermo.org