Resistencia farmacológica

Qué es la resistencia farmacológica

Todo fármaco actúa uniéndose a una diana biológica, sea un receptor, una enzima o una vía metabólica, para producir un efecto. La resistencia aparece cuando esa interacción deja de traducirse en el efecto esperado: la diana ha cambiado, el fármaco ya no llega hasta ella en concentración suficiente, o la célula ha encontrado una vía alternativa que sortea el bloqueo. El origen del sustantivo "resistencia" y sus demás usos médicos se desarrollan en la entrada general del diccionario dedicada a la resistencia.

Conviene distinguir la resistencia primaria o intrínseca, presente en una población de células o microorganismos antes de que se les administre nunca el fármaco, de la resistencia adquirida, que surge durante el tratamiento porque el propio fármaco selecciona a la fracción menos sensible de la población y deja que se expanda.

El hallazgo de la glicoproteína P y la multirresistencia

Buena parte de lo que hoy se sabe sobre la resistencia a los fármacos antineoplásicos arranca de una observación de 1973: el investigador Peter Danø describió que ciertas células tumorales expuestas únicamente a daunomicina expulsaban también, de forma activa, otros fármacos estructuralmente distintos, como la doxorrubicina y los alcaloides de la vinca. Ese patrón, resistencia cruzada a compuestos que la célula nunca había visto, recibió el nombre de fenotipo de multirresistencia. Tres años después, en 1976, Richard Juliano y Victor Ling identificaron en la membrana de células de ovario de hámster chino resistentes a la colchicina una glicoproteína capaz de explicarlo: una bomba de expulsión que hoy se conoce como glicoproteína P. En 1983, Kartner, Riordan y Ling confirmaron su papel en la multirresistencia de líneas celulares de mamífero, y el gen que la codifica acabó llamándose MDR1.

Mecanismos generales

Fuera del terreno bacteriano, que tiene una lógica genética propia y se trata en la entrada de resistencia antibacteriana, los mecanismos más frecuentes son cuatro. La célula puede alterar la diana del fármaco, de modo que este ya no se una a ella con la misma afinidad. Puede expulsarlo activamente hacia el exterior mediante transportadores dependientes de energía, como la propia glicoproteína P. Puede inactivarlo metabólicamente, degradándolo o modificándolo antes de que alcance su lugar de acción. Y puede, por último, activar una vía de señalización alternativa que produce el mismo resultado biológico sin pasar por el paso que el fármaco bloquea.

Resistencia y tolerancia farmacológica no son lo mismo

Los dos términos se confunden con frecuencia porque ambos se traducen en la necesidad de subir la dosis. La tolerancia es una respuesta disminuida del propio organismo del paciente a un fármaco de uso repetido: el cuerpo se adapta a su presencia continua, y el fenómeno suele revertir si se retira el medicamento el tiempo suficiente. Cuando esa adaptación aparece de forma muy rápida, en cuestión de horas o de dosis sucesivas, se habla de taquifilaxia. La resistencia, en cambio, reside en la diana (el microorganismo o la célula tumoral), suele deberse a un cambio genético o bioquímico heredable, y con frecuencia persiste aunque se suspenda el fármaco.

Resistencia primaria, adquirida y cruzada

En oncología esta distinción tiene consecuencias prácticas. La mayoría de los tumores sólidos no responden por completo a la primera línea de quimioterapia, lo que refleja una resistencia primaria presente desde el diagnóstico. Cuando un tumor inicialmente sensible deja de responder tras varios ciclos de tratamiento, se habla de resistencia adquirida. Y cuando la exposición a un solo fármaco basta para que la célula se vuelva insensible también a otros que no comparten estructura ni mecanismo de acción, como ocurrió en los primeros experimentos de Danø, el fenómeno recibe el nombre de resistencia cruzada.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo resistencia farmacológica que tolerancia?

No. La tolerancia es una adaptación del organismo del paciente a un fármaco administrado de forma repetida, y suele ser reversible. La resistencia reside en el microorganismo o en la célula tumoral, tiene con frecuencia una base genética y no siempre desaparece al retirar el tratamiento.

¿Qué es la resistencia cruzada?

Es la situación en la que la exposición a un fármaco genera resistencia también frente a otros compuestos que la célula nunca ha recibido, siempre que compartan la misma vía de eliminación o de escape. Es el mecanismo que explica por qué algunas quimioterapias fallan de forma conjunta aunque se hayan diseñado para actuar sobre dianas distintas.

¿Puede una célula ser resistente a un fármaco sin haber estado nunca expuesta a él?

Sí. Es la resistencia primaria o intrínseca, y en tumores sólidos es más frecuente que la resistencia adquirida durante el tratamiento.

¿Quién descubrió la proteína responsable de la multirresistencia en el cáncer?

Richard Juliano y Victor Ling la identificaron en 1976 en células de hámster chino resistentes a la colchicina. La bautizaron glicoproteína P, y el gen que la codifica, MDR1, sigue siendo hoy uno de los más estudiados en la resistencia a la quimioterapia.

¿La resistencia farmacológica afecta solo a los tratamientos contra el cáncer?

No. Aparece también frente a antibióticos, antivirales y antiparasitarios, cada uno con sus propios mecanismos moleculares. La oncología y la microbiología son, simplemente, los campos donde el fenómeno se ha estudiado con más detalle por su impacto clínico directo.

Referencias

1. Manual MSD, versión para el público general. Tolerancia y resistencia a los fármacos.
2. Instituto Nacional del Cáncer (NIH). Resistencia a múltiples fármacos. Diccionario de cáncer.
3. «Expresión de proteínas relacionadas con resistencia a múltiples fármacos (MDR-proteínas) en tumores sólidos». Cirugía Española, Elsevier.
4. CancerQuest, Universidad de Emory. Resistencia a los medicamentos del cáncer.