Receptor nicotínico

Qué es el receptor nicotínico

El nombre procede de la nicotina, el alcaloide del tabaco capaz de activar este receptor con una eficacia comparable a la de su ligando natural, la acetilcolina. La denominación se remonta a Henry Dale, que en 1914 diferenció dos familias de receptores colinérgicos según la sustancia que los activaba de forma selectiva en el laboratorio: la nicotina para unos, la muscarina del hongo Amanita muscaria para los otros. Ese recurso experimental terminó dando nombre a dos estructuras moleculares con arquitecturas radicalmente distintas.

Pertenece a la familia de los canales iónicos activados por ligando. Su propia composición molecular es el canal: cuando la acetilcolina se une a él, cambia de forma y abre un poro central por el que entran sodio y calcio. No hay segundos mensajeros de por medio. La respuesta es rápida, del orden de uno a dos milisegundos.

Estructura molecular

Cinco subunidades proteicas, dispuestas alrededor de un eje central como las duelas de un barril, forman el receptor. Dos de ellas son siempre del tipo alfa (portan el sitio de unión para la acetilcolina) y las otras tres varían según el tejido, lo que da lugar a la familia de subtipos que se describe más abajo. La primera fuente natural que permitió purificar la proteína en cantidad suficiente para estudiarla fue el órgano eléctrico de la raya torpedo (Torpedo marmorata), especialmente rico en este receptor. El equipo de Jean-Pierre Changeux lo utilizó durante los años setenta, y en 1970 logró aislar el receptor in vitro radiomarcando las alfa-toxinas de serpiente que se unen a él de forma casi irreversible. Décadas después, la microscopía crioelectrónica de Nigel Unwin, sobre esas mismas membranas, permitió observar en 2005 cómo se abre y se cierra el canal.

Clasificación

En la placa motora, el receptor nicotínico muscular combina dos subunidades alfa1 con una beta1, una delta y una quinta subunidad que cambia con el desarrollo: gamma en el feto, épsilon en el adulto. Mishina y Numa documentaron ese relevo molecular en 1986.

Fuera de la unión neuromuscular, el panorama se complica. Los ganglios del sistema nervioso autónomo expresan sobre todo receptores formados por subunidades alfa3 y beta4. En el sistema nervioso central dominan dos configuraciones distintas entre sí: la heteromérica alfa4beta2, la más abundante del encéfalo y la que media buena parte de la recompensa asociada a la nicotina, y la homomérica alfa7, formada por cinco copias idénticas de una sola subunidad, con una permeabilidad al calcio superior a la de cualquier otro miembro de esta familia. El subtipo alfa7 tiene además una particularidad poco habitual: se ha identificado en células que no son neuronas, como los queratinocitos de la piel, los linfocitos y los macrófagos, donde interviene en procesos de proliferación e inflamación ajenos a la transmisión sináptica.

Un poco de historia

Claude Bernard demostró, en una lección de 1857 en el Collège de France, que el curare (el veneno vegetal que los pueblos amazónicos untaban en sus flechas) no paraliza el músculo ni el nervio por separado, sino el punto exacto donde ambos se comunican. Medio siglo más tarde, en 1905, John Newport Langley retomó esa observación y le dio un nombre: aplicó nicotina sobre la superficie de un músculo, comprobó que el curare bloqueaba el efecto, y concluyó que debía existir allí una sustancia receptiva capaz de combinarse con ambas moléculas sin ser ella misma la responsable de la contracción. Fue el primer receptor farmacológico descrito de la historia, aunque el término tardaría décadas en generalizarse.

Diferenciación con el receptor muscarínico

Los dos comparten ligando (la acetilcolina) y poco más. El receptor muscarínico está acoplado a proteínas G y actúa mediante segundos mensajeros. El nicotínico es, en sí mismo, el canal. Esa diferencia estructural tiene una consecuencia práctica: la atropina, antagonista clásico de los receptores muscarínicos, no tiene efecto sobre los nicotínicos; el curare, a la inversa, deja intactos los muscarínicos. El desarrollo de esta segunda familia se encuentra en la entrada receptor muscarínico.

Preguntas frecuentes

¿La nicotina activa realmente el mismo receptor que la acetilcolina?

Sí. Ambas moléculas se unen al mismo sitio en las subunidades alfa, aunque con distinta afinidad y distinta velocidad de desensibilización del receptor tras una exposición prolongada.

¿Qué diferencia hay, en la práctica, entre el receptor muscular y los neuronales?

Sobre todo, la respuesta a las toxinas. La alfa-bungarotoxina, extraída del veneno de una serpiente de cascabel de Formosa, bloquea de forma casi irreversible el receptor muscular y el subtipo alfa7, pero apenas afecta al alfa4beta2 del sistema nervioso central. La mecamilamina y el hexametonio, por su parte, bloquean con eficacia los receptores ganglionares y tienen escaso efecto sobre la placa motora. Esa selectividad farmacológica fue, durante décadas, la única herramienta disponible para distinguir un subtipo de otro antes de que llegara la clonación molecular.

¿Quién obtuvo la primera imagen estructural detallada del receptor?

Nigel Unwin, con microscopía crioelectrónica sobre membranas del órgano eléctrico de la raya torpedo, en un trabajo publicado en 2005 que resumía casi dos décadas de imágenes progresivamente más nítidas del mismo tejido.

¿El curare bloquea todos los tipos de receptor nicotínico?

No. Actúa como antagonista competitivo sobre el tipo muscular, el que le dio su nombre histórico al fenómeno, pero tiene escasa afinidad por los subtipos neuronales del sistema nervioso central.

¿Existen receptores nicotínicos fuera del sistema nervioso y del músculo?

Sí, y en más tejidos de los que cabría esperar. Se han identificado en el epitelio pulmonar, en células del sistema inmunitario y en la piel, siempre con el subtipo alfa7 como protagonista.

Referencias

1. Basic Neurochemistry, National Center for Biotechnology Information (NCBI Bookshelf). Nicotinic Receptors.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Trastornos de la transmisión neuromuscular.
3. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. La nicotina y los agentes que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos.
4. Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS/BIREME). Receptores Nicotínicos.