Receptor muscarínico

Qué es y de dónde viene el nombre

La muscarina se aisló, en estado impuro, en 1869. Los químicos alemanes Oswald Schmiedeberg y Richard Koppe la extrajeron del hongo Amanita muscaria y comprobaron un efecto llamativo: sus extractos ralentizaban, y a mayor concentración llegaban a detener, el latido de un corazón de rana aislado. Ese hallazgo, mucho antes de que existiera el concepto de receptor tal como se entiende hoy, ya apuntaba a un mecanismo de acción específico sobre el corazón.

Henry Dale tomó prestado el nombre de la muscarina en 1914 para bautizar uno de los dos grandes patrones de acción de la acetilcolina que había identificado; la historia completa de esa clasificación, y de cómo Otto Loewi acabó demostrando que la acetilcolina era en efecto un mensajero químico, se desarrolla en la entrada dedicada a la acetilcolina. Aquí interesa el receptor en sí: una proteína de siete hélices que atraviesan la membrana, plegada de forma que en su cara externa forma un bolsillo capaz de alojar tanto la acetilcolina como la muscarina.

Cómo transmite la señal una vez activado

No todos los subtipos hacen lo mismo con esa señal. Los receptores M1, M3 y M5 se acoplan a proteínas Gq/11, que activan la fosfolipasa C; esta enzima corta un fosfolípido de membrana en dos mensajeros, el inositol trifosfato y el diacilglicerol, y el resultado neto es la liberación de calcio desde los depósitos intracelulares. Los receptores M2 y M4, en cambio, se acoplan a proteínas Gi/o, que inhiben la adenilato ciclasa y reducen el AMP cíclico.

El receptor M2 cardíaco añade un segundo mecanismo, más directo y más rápido que la vía del AMP cíclico. Cuando se activa, la subunidad Gβγ que se desprende de la proteína G se une físicamente a un canal de potasio llamado GIRK y lo abre, sin mensajero intermedio. La célula del nodo sinusal se hiperpolariza al instante y el corazón se frena. Este mecanismo de acoplamiento directo, descrito por David Clapham en 1987, explica por qué el efecto vagal sobre la frecuencia cardíaca es tan veloz comparado con otras respuestas mediadas por proteínas G.

Los cinco subtipos: de la farmacología a los genes

La existencia de más de un receptor muscarínico se sospechó antes de que nadie clonara un solo gen. En 1980, un equipo del National Institute for Medical Research británico, encabezado por Roger Hammer, encontró que un fármaco nuevo, la pirenzepina, se unía con mucha más afinidad a los receptores del cerebro y los ganglios que a los del corazón y el intestino. Aquello bastó para hablar de dos clases, M1 y M2, años antes de tener la secuencia de un solo gen.

Esa confirmación molecular llegó en dos tandas. Tadashi Kubo y su equipo clonaron en 1986 los genes m1, a partir de corteza cerebral porcina, y m2, a partir de corazón porcino. Un año después, Thomas Bonner identificó dos genes adicionales, m3 y m4, y en 1988 cerró la familia con un quinto, m5, aislado de corteza cerebral de rata. La distribución que se conoce hoy sitúa el M1 sobre todo en corteza, hipocampo y células parietales gástricas; el M2 en el corazón y buena parte del músculo liso; el M3 en glándulas exocrinas, músculo liso visceral y el detrusor de la vejiga; el M4 concentrado en el cuerpo estriado; y el M5, el más escaso, en la sustancia negra y en los vasos cerebrales.

Una curiosidad de laboratorio, poco conocida fuera del campo: el veneno de la mamba verde (Dendroaspis angusticeps) contiene una familia de péptidos, las toxinas muscarínicas, capaces de discriminar entre subtipos con más precisión que muchos antagonistas de síntesis. Siguen usándose hoy para mapear receptores en tejidos donde los fármacos convencionales no bastan.

Diferencia con el receptor nicotínico

La acetilcolina activa dos familias de receptores con arquitecturas opuestas. El receptor nicotínico es un canal iónico que se abre en milisegundos y deja pasar sodio y calcio; el muscarínico no tiene poro propio y depende siempre de un intermediario, la proteína G, lo que hace su respuesta más lenta pero también más versátil, capaz de amplificar, modular o prolongar la señal según el tejido. Ambos tipos se agrupan bajo el concepto más general de receptor colinérgico.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llaman muscarínicos?

Por la muscarina, el alcaloide de la seta Amanita muscaria que los activa de forma selectiva. Schmiedeberg y Koppe la aislaron en 1869 y describieron su efecto característico sobre el corazón de rana; Henry Dale adoptó el nombre décadas después para clasificar las acciones de la acetilcolina.

¿Cómo se supo que había varios subtipos si todos responden a la acetilcolina?

Primero por la farmacología, luego por la genética. En 1980 se observó que un fármaco, la pirenzepina, distinguía receptores cerebrales de receptores cardíacos por su afinidad. La secuencia génica llegó después: Kubo clonó m1 y m2 en 1986, Bonner añadió m3 y m4 en 1987 y m5 en 1988.

¿Por qué la activación del receptor M2 frena el corazón tan deprisa?

Porque no espera a ningún mensajero químico intermedio. La subunidad Gβγ liberada por la proteína G abre directamente un canal de potasio, el GIRK, e hiperpolariza la célula marcapasos del nodo sinusal en cuestión de milisegundos.

¿En qué se diferencian de los receptores nicotínicos?

En la arquitectura y en la velocidad. El nicotínico es un canal iónico que actúa en milisegundos; el muscarínico depende de una proteína G intermediaria y responde más despacio, pero con una señal más rica y sostenida.

¿Se conoce ya su estructura tridimensional?

Sí. Las cinco formas cristalizaron entre 2012 y 2019, empezando por el M2 y el M3. Los estudios confirmaron el núcleo de siete hélices transmembrana común a toda la familia y revelaron, además de la bolsa de unión clásica, un segundo punto de anclaje más superficial que algunos fármacos usan para modular el receptor sin ocupar directamente ese primer bolsillo.

Referencias

1. Hammer, R., Berrie, C. P., Birdsall, N. J. M., Burgen, A. S. V., Hulme, E. C. Pirenzepine distinguishes between different subclasses of muscarinic receptors. Nature, 1980.
2. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Muscarinic Receptors. Basic Neurochemistry.
3. eLife. Molecular basis of signaling specificity between GIRK channels and GPCRs.
4. Real Academia Española. Muscarínico. Diccionario de la lengua española.