Metilación de DNA

Qué es la metilación del ADN

La palabra «metilo» tiene un origen curioso: procede del griego methy (vino) e hyle (madera), combinados en 1834 por los químicos franceses Dumas y Péligot para bautizar el «metileno», con la intención de describir un «alcohol de madera». De esa raíz derivó, hacia 1840, el término «metilo», el grupo químico de un átomo de carbono y tres de hidrógeno que hoy da nombre a este mecanismo. La citosina metilada se detectó por primera vez en 1948, cuando el bioquímico Rollin Hotchkiss, del Instituto Rockefeller de Nueva York, separó por cromatografía en papel el ADN del timo de un ternero y encontró una base distinta a las cuatro conocidas.

Hotchkiss no llegó a entender la función de aquella citosina extraña. Hoy se sabe que la metilación del ADN es uno de los mecanismos por los que la epigenética regula qué genes se expresan y cuáles permanecen en silencio, sin tocar en ningún momento el propio texto genético. Dos células con el mismo ADN, una neurona y una célula muscular, por ejemplo, tienen patrones de metilación distintos, y eso explica en buena parte que funcionen de forma tan diferente pese a compartir el mismo genoma.

Mecanismo químico: de la S-adenosilmetionina a la 5-metilcitosina

La reacción es sencilla en su química, aunque no en su regulación. Un grupo de enzimas, las ADN metiltransferasas, toman un grupo metilo de la S-adenosilmetionina, el donante universal de metilos en la célula, y lo transfieren al carbono 5 del anillo de la citosina. El producto se llama 5-metilcitosina, y su formación deja intacto el apareamiento de bases: la citosina metilada sigue emparejándose con guanina exactamente igual que la citosina sin modificar.

En el genoma humano, esta reacción ocurre casi siempre sobre dinucleótidos citosina-guanina, abreviados como CpG. La mayor parte del genoma tiene pocos de estos dinucleótidos, pero existen regiones de 200 a 2000 pares de bases especialmente ricas en ellos, llamadas islas CpG, que suelen situarse en la zona reguladora de los genes. Cuando una isla CpG se metila de forma extensa, el gen que regula tiende a desactivarse: la metilación bloquea de forma directa la unión de los factores de transcripción y, de forma indirecta, atrae proteínas que compactan la cromatina hasta volverla inaccesible para la maquinaria de lectura del ADN.

Metilación de mantenimiento y metilación de novo

No todas las metiltransferasas cumplen la misma función. La DNMT1 es la enzima de mantenimiento: durante la replicación del ADN, reconoce las hebras hemimetiladas (metiladas en la cadena antigua pero no en la nueva) y copia el patrón de metilación existente sobre la hebra recién sintetizada. Gracias a ella, una marca epigenética establecida en una célula se transmite a sus células hijas con cada división, algo que la distingue de una simple modificación química pasajera.

Las enzimas DNMT3A y DNMT3B, en cambio, se encargan de la metilación de novo: añaden marcas nuevas sobre citosinas que antes no estaban metiladas, principalmente durante el desarrollo embrionario temprano, cuando se establecen los patrones que luego mantendrá la DNMT1. El proceso admite también el camino inverso. Las proteínas de la familia TET oxidan la 5-metilcitosina en varios pasos hasta convertirla, finalmente, en citosina normal, lo que permite borrar marcas de metilación cuando el desarrollo lo requiere.

Función en el desarrollo: impronta genómica e inactivación del cromosoma X

La metilación del ADN resulta necesaria para que un óvulo fecundado se convierta en un organismo con tejidos diferenciados. Uno de sus papeles más singulares es la impronta genómica: un pequeño grupo de genes, entre setenta y ochenta en el ser humano, se expresa solo a partir de la copia heredada de uno de los dos progenitores, mientras que la copia del otro permanece metilada y silenciada. Alteraciones en esta impronta están detrás de trastornos genéticos como el síndrome de Prader-Willi o el síndrome de Angelman, según cuál de las dos copias resulte afectada.

Algo parecido ocurre con la inactivación del cromosoma X. Como las mujeres tienen dos cromosomas X frente al único de los varones, uno de los dos se silencia casi por completo en cada célula femenina para igualar la dosis de genes entre ambos sexos, y la metilación del ADN participa en fijar de forma estable ese silenciamiento una vez que se ha establecido cuál de los dos cromosomas queda inactivo.

Diferenciación con otras marcas epigenéticas

La metilación del ADN no es el único mecanismo epigenético, y conviene no confundirla con las modificaciones de las histonas, las proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN para formar el nucleosoma. Mientras que la metilación del ADN modifica directamente una base del propio ácido nucleico, las histonas se modifican mediante acetilación, metilación o fosforilación de sus propios aminoácidos, sin tocar el ADN en sí. Ambos sistemas colaboran estrechamente (la metilación del ADN suele reclutar enzimas que modifican histonas cercanas), pero afectan a moléculas distintas y responden a maquinarias enzimáticas diferentes.

La relevancia médica de este mecanismo va más allá del desarrollo normal. Los tumores muestran con frecuencia dos patrones opuestos y simultáneos: hipermetilación de las islas CpG de genes que deberían frenar el crecimiento celular, lo que los silencia, e hipometilación global del resto del genoma, que desestabiliza regiones que conviene mantener silenciadas. Ese doble patrón convierte a la metilación del ADN en objeto de estudio activo como posible marcador diagnóstico en oncología.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama «metilación» si en química existen muchos tipos de metilación?

Describe con precisión la reacción química que ocurre: la adición de un grupo metilo, formado por un átomo de carbono y tres de hidrógeno. En el contexto del ADN, ese grupo metilo se añade casi siempre a la citosina, por lo que «metilación del ADN» y «formación de 5-metilcitosina» son, en la práctica, expresiones equivalentes.

¿Es reversible la metilación del ADN?

Sí, aunque durante décadas se creyó lo contrario. Las proteínas TET, descritas ya en el siglo XXI, oxidan la 5-metilcitosina y permiten su eliminación activa, un descubrimiento que obligó a revisar la idea clásica de que la metilación era una marca prácticamente permanente.

¿La metilación del ADN es exclusiva de los seres humanos?

No. Se ha descrito en bacterias, hongos, plantas e insectos, aunque con funciones distintas según el organismo. En las bacterias, por ejemplo, sirve principalmente para distinguir el ADN propio del ADN extraño y protegerlo de las enzimas de restricción bacterianas, una función de defensa muy alejada de la regulación génica que cumple en los mamíferos.

¿Se pierde metilación con la edad?

En conjunto, sí. Los estudios que comparan los patrones de metilación de personas recién nacidas con los de personas de edad avanzada describen una pérdida global de metilación a lo largo de la vida, aunque coexista con hipermetilación localizada en regiones concretas del genoma.

Referencias

1. MedlinePlus Genetics (NIH). Qué es la epigenética.
2. MedlinePlus Genetics (NIH). Qué es impronta genómica y disomía uniparental.
3. StatPearls (NCBI/NIH). Genetics, Epigenetic Mechanism.
4. Sandoval-Basilio J, et al. Revista de Investigación Clínica (SciELO México). Metilación del ADN: un fenómeno epigenético de importancia médica.