Inhibición enzimática

Qué es la inhibición enzimática

La palabra inhibición procede del latín inhibere, formado por in (sobre, contra) y habere (tener, sujetar), con el sentido de contener o refrenar. Aplicada a las enzimas, describe una frenada en su trabajo. Una enzima acelera una reacción química; cuando se inhibe, esa aceleración disminuye o se detiene, aunque la proteína siga presente en el medio.

Conviene separar dos ideas que a veces se mezclan. La inhibición no equivale a la destrucción de la enzima. Una proteína desnaturalizada ha perdido su estructura y, con ella, su función; un inhibidor actúa sobre una enzima que conserva su integridad y que, en muchos casos, recupera la actividad cuando aquel se retira. La enzima sigue ahí. Lo que cae es su rendimiento.

Inhibición reversible e irreversible

El primer criterio para clasificarla atiende a si el efecto puede deshacerse. En la inhibición reversible el inhibidor se asocia a la enzima mediante uniones débiles (puentes de hidrógeno, fuerzas electrostáticas, interacciones hidrófobas) y puede separarse de ella; al hacerlo, la actividad se restablece. El equilibrio entre enzima libre y enzima ocupada depende de las concentraciones de una y otro.

Con la inhibición irreversible cambia la lógica. Aquí el inhibidor establece un enlace covalente estable con algún residuo del centro activo, de modo que la enzima queda inutilizada de forma permanente. Recuperar la actividad ya no consiste en retirar una molécula, sino en fabricar enzima nueva. Algunos insecticidas organofosforados inactivan así la acetilcolinesterasa, y el ácido acetilsalicílico bloquea de manera irreversible la ciclooxigenasa, una enzima implicada en la producción de mediadores de la inflamación.

Tipos de inhibición reversible

Dentro de la inhibición reversible se distinguen varios patrones según dónde se une el inhibidor y cómo altera la marcha de la reacción. El modelo cuantitativo que permite describirlos procede de la ecuación que Leonor Michaelis y Maud Menten formularon en 1913, la cual relaciona la velocidad de la reacción con la cantidad de sustrato disponible.

En la inhibición competitiva el inhibidor se parece al sustrato y compite con él por el centro activo. Como ambos aspiran al mismo hueco, aumentar la concentración de sustrato desplaza al inhibidor y la reacción se recupera. La inhibición no competitiva funciona de otro modo: el inhibidor se une a un punto ajeno al centro activo (un caso de regulación por alosterismo) y reduce la eficacia de la enzima sin que añadir más sustrato sirva de nada. Queda un tercer caso, la inhibición acompetitiva, en la que el inhibidor solo reconoce al complejo ya formado entre enzima y sustrato, no a la enzima libre. El sitio de unión lo decide todo.

Para qué sirve: regulación y medicamentos

El organismo emplea la inhibición como termostato químico. En muchas rutas metabólicas, el producto final se une a una enzima situada al comienzo de la cadena y frena su propia fabricación cuando ya hay bastante; este control recibe el nombre de retroinhibición o inhibición por producto final. Sin frenos de este tipo, el metabolismo trabajaría sin gobierno.

La otra gran aplicación pertenece a la farmacología. Numerosos medicamentos son, en el fondo, inhibidores de enzimas concretas: los que reducen la síntesis de colesterol actúan sobre la HMG-CoA reductasa, y varios antihipertensivos bloquean la enzima convertidora de angiotensina. Diseñar una molécula capaz de inhibir con precisión una enzima de un microorganismo o de una célula tumoral, sin tocar las del paciente, es una de las estrategias centrales del desarrollo de medicamentos.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra inhibición?

Del latín inhibere, contener o refrenar. El mismo verbo dio en castellano palabras como exhibir o prohibir, todas emparentadas con habere, tener.

¿Inhibir una enzima es lo mismo que destruirla?

No. Una enzima destruida ha perdido su estructura y no se restaura sin volver a sintetizarse. Un inhibidor reversible solo ocupa o modifica de forma temporal la enzima, que recupera su actividad al desprenderse aquel. Solo la inhibición irreversible, con su enlace covalente, la deja fuera de juego de manera duradera.

¿Qué diferencia hay entre inhibición competitiva y no competitiva?

La competitiva ocupa el centro activo y compite con el sustrato, de modo que se contrarresta aportando más sustrato. La no competitiva se une a otra zona de la enzima y baja su rendimiento con independencia de cuánto sustrato haya. En términos cinéticos, la primera altera la afinidad aparente por el sustrato y la segunda, la velocidad máxima que la enzima puede alcanzar.

¿Por qué interesa tanto en el desarrollo de medicamentos?

Porque una enzima mal regulada, o propia de un agente infeccioso, es una diana precisa. Si una molécula frena esa enzima concreta, puede corregir el exceso de un producto o cortar una vía que la célula enferma necesita. Buena parte de la investigación farmacológica desde mediados del siglo XX consiste, en la práctica, en buscar inhibidores selectivos, capaces de actuar sobre una enzima sin perturbar a las demás.

Referencias

1. Lewis T, Stone WL. Biochemistry, Proteins Enzymes. StatPearls (National Library of Medicine, NIH). Disponible en NCBI Bookshelf.
2. Delaune KP, Alsayouri K. Physiology, Noncompetitive Inhibitor. StatPearls (National Library of Medicine, NIH). Disponible en NCBI Bookshelf.
3. Strelow J, Dewe W, Iversen PW, et al. Mechanism of Action Assays for Enzymes. Assay Guidance Manual (NCATS, NIH). Disponible en NCBI Bookshelf.
4. Real Academia Nacional de Medicina de España. Diccionario de términos médicos. dtme.ranm.es.