DICCIONARIO MÉDICO
Alosterismo
El alosterismo es un fenómeno bioquímico mediante el cual la función de una proteína —habitualmente una enzima o un receptor— se modula por la unión de una molécula en un sitio distinto del centro activo. Este segundo bolsillo, llamado sitio alostérico, actúa como un “interruptor” que altera la conformación tridimensional de la proteína y, por tanto, su actividad. El resultado puede ser una activación, una inhibición o un cambio más sutil en la sensibilidad a su sustrato natural. Desde la regulación del metabolismo hasta el diseño de fármacos de última generación, el alosterismo constituye un pilar de la fisiología moderna y de la terapéutica clínica. El término proviene del griego állos (otro) y stereós (estructura). Describe, por tanto, un cambio producido “en otra parte” de la molécula. Su descubrimiento, a mediados del siglo XX, revolucionó la comprensión de cómo las células ajustan la intensidad de múltiples vías bioquímicas sin necesidad de sintetizar o degradar grandes cantidades de proteínas. Aunque se habían observado comportamientos enzimáticos poco explicables por la cinética clásica de Michaelis-Menten, fue en 1965 cuando Jacques Monod, Jeffries Wyman y Jean-Pierre Changeux formalizaron la teoría concertada para describir estos fenómenos cooperativos. Un año después, Koshland, Némethy y Filmer propusieron el modelo secuencial, ofreciendo otra perspectiva sobre cómo las subunidades de una proteína pueden cambiar de forma de manera progresiva. Estos trabajos dieron origen a la biofísica de la conformación proteica y abrieron la puerta a la farmacología alostérica, disciplina que hoy impulsa terapias contra cáncer, diabetes o enfermedades neurodegenerativas. Muchas proteínas reguladas por alosterismo están formadas por varias subunidades (oligómeros) o presentan dominios modulares unidos por zonas flexibles. La unión de un ligando alostérico en una subunidad propaga cambios de tensión mecánica que reconfiguran la geometría de los centros activos del resto de la molécula. Este efecto de cooperatividad explica, por ejemplo, cómo la hemoglobina pasa de captar oxígeno con baja afinidad a hacerlo con alta afinidad tras las primeras moléculas de O2. Plantea que la proteína oscila entre un estado tenso (T) de baja afinidad y un estado relajado (R) de alta afinidad. Todos los sitios activos cambian al unísono. Un ligando que prefiera el estado R desplazará el equilibrio y potenciará la actividad; uno que estabilice el estado T ejercerá efecto inhibidor. Propone que la unión del primer ligando desencadena un cambio local que, paso a paso, se transmite a las subunidades colindantes. El resultado es una cadena de conformaciones intermedias, más realista para proteínas con numerosos estados energéticos. La hemoglobina es el paradigma del alosterismo. El CO2 y los iones H+ actúan como moduladores negativos: en los tejidos periféricos, donde ambos se acumulan, facilitan la liberación de O2 al desplazar la proteína hacia el estado T. En los pulmones, la baja concentración de CO2 revierte el fenómeno y favorece la captación de oxígeno. En el corazón del metabolismo glucolítico, la PFK-1 detecta la carga energética celular: ATP es un modulador negativo, mientras que AMP y fructosa-2,6-bisfosfato son positivos. Gracias a esta lógica alostérica, el músculo esquelético aumenta la descomposición de glucosa durante el ejercicio intenso y la reduce en reposo. Los GPCR disponen de bolsillos alostéricos profundos en su porción transmembrana. Moléculas endógenas —iones, lípidos, péptidos cortos— ajustan la sensibilidad a neurotransmisores como acetilcolina o glutamato, moldeando la excitabilidad neuronal sin perturbar la señalización basal. Los fármacos alostéricos suelen ofrecer mayor seguridad, ya que necesitan la presencia del ligando fisiológico para ejercer su acción; esto limita la hiperestimulación. Además, su afinidad puede ser subtipo-específica, reduciendo efectos secundarios fuera del órgano diana. Alteraciones genéticas que rigidizan o desestabilizan estados conformacionales pueden provocar enzimopatías, cardiopatías o trastornos del desarrollo. En la deficiencia de piruvato quinasa, una mutación alostérica reduce la capacidad de la enzima para responder a fructosa-1,6-bisfosfato, causando anemia hemolítica. En la esquizofrenia se han descrito polimorfismos que modifican la sensiblidad alostérica de receptores NMDA y mGluR. Esto altera la plasticidad sináptica y favorece síntomas cognitivos. Nuevas terapias buscan restaurar ese “dimmer” molecular. Moléculas duales que ocupan sitios orto- y alostéricos en quinasas (BCR-ABL, EGFR) buscan bloquear la señal celular incluso tras mutaciones de resistencia. Ensayos con asciminib demuestran remisiones prolongadas en leucemia mieloide crónica refractaria. Agonistas alostéricos de receptor GLP-1 y moduladores de GPR40 progresan como hipoglucemiantes que minimizan la hipoglucemia al respetar la “inteligencia” glucosa-dependiente de las células β-pancreáticas. PAM selectivos de mGluR2 y NMDA-GlyB se evalúan para tratar síntomas negativos de la esquizofrenia y mejorar la memoria en Alzheimer sin riesgo de excitotoxicidad. No. Se observa en receptores de membrana, canales iónicos, proteínas de transporte y complejos de señalización intracelular. En algunos casos sí, pero lo habitual es que coexistan. El modulador ajusta la señal fisiológica, mientras que el agonista ortostérico puede aportar un efecto inmediato cuando se necesita. Ciertas vitaminas o metales actúan como cofactores alostéricos (p. ej., magnesio en enzimas de fosforilación). Sin embargo, la eficacia de suplementos comerciales depende de la biodisponibilidad y del estado nutricional de base. No. Algunas confieren ventajas evolutivas; por ejemplo, variantes de hemoglobina con mayor afinidad a oxígeno en poblaciones adaptadas a gran altitud. El prospecto suele mencionarlo como modulador positivo/negativo o agonista alostérico. Pregunte a su farmacéutico si tiene dudas. © Clínica Universidad de Navarra 2025Qué es alosterismo
Origen histórico y evolución del concepto
Fundamentos estructurales y termodinámicos
Proteínas oligoméricas y dominios flexibles
Modelo concertado (MWC)
Modelo secuencial (KNF)
Ejemplos fisiológicos de alosterismo
Hemoglobina y transporte de oxígeno
Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1)
Receptores acoplados a proteína G (GPCR)
Farmacología basada en alosterismo
Moduladores positivos (PAM), negativos (NAM) y neutrales (SAM)
Ventajas terapéuticas
Ejemplos clínicos consolidados
Alosterismo y enfermedad
Mutaciones alostéricas patológicas
Disfunción alostérica en receptores neuronales
Métodos de estudio del alosterismo
Aplicaciones terapéuticas emergentes
Oncología de precisión
Endocrinología metabólica
Neurología y psiquiatría
Precauciones generales
Preguntas frecuentes
¿El alosterismo existe solo en enzimas?
¿Un modulador alostérico puede sustituir a los fármacos clásicos?
¿Los suplementos dietéticos influyen en el alosterismo?
¿Las mutaciones alostéricas siempre son dañinas?
¿Cómo sé si un medicamento actúa por alosterismo?