Alosterismo

Qué es el alosterismo

Acuñado a partir del griego ἄλλος (állos, «otro») y στερεός (stereós, «sólido», «forma»), el término alude de manera literal a un cambio que se produce «en otra parte» de la molécula. Jacques Monod y François Jacob emplearon por primera vez la voz allostérique en 1961, en un artículo sobre la inhibición por retroalimentación de la L-treonina desaminasa de Escherichia coli, publicado en el Journal of Molecular Biology.

En sentido estricto, el alosterismo describe la propiedad que poseen determinadas proteínas de transitar entre conformaciones tridimensionales distintas cuando un ligando se acopla a una región diferente del centro catalítico o del sitio de unión principal. Esa región recibe el nombre de sitio alostérico, y el ligando que se une a ella se denomina efector alostérico. El resultado puede ser un aumento de la actividad (modulación positiva), una reducción (modulación negativa) o un cambio más sutil en la afinidad por el sustrato.

Conviene no confundir alosterismo con cooperatividad, aunque ambos fenómenos coexisten a menudo. La cooperatividad se refiere al hecho de que la unión de un ligando en un sitio facilita o dificulta la unión del mismo ligando en otro sitio equivalente de la misma proteína. El alosterismo, en cambio, implica sitios de naturaleza diferente: uno catalítico y otro regulador. La hemoglobina ilustra bien esta superposición, porque exhibe cooperatividad homotrópica (cada molécula de oxígeno facilita la unión de la siguiente) y, a la vez, alosterismo heterotrópico (el 2,3-bisfosfoglicerato y los protones modulan la afinidad desde sitios distintos al grupo hemo).

Modelos estructurales del fenómeno

En 1965, Jacques Monod, Jeffries Wyman y Jean-Pierre Changeux publicaron en el Journal of Molecular Biology el artículo que formalizó la llamada teoría concertada o modelo MWC. Según esta propuesta, la proteína oligomérica existe en equilibrio entre un estado tenso (T), de baja afinidad, y un estado relajado (R), de alta afinidad. Todas las subunidades cambian de conformación al unísono: no hay formas híbridas. Un efector que estabilice el estado R desplaza el equilibrio hacia la activación; uno que favorezca el estado T lo desplaza hacia la inhibición.

Solo un año después, Daniel Koshland, György Némethy y David Filmer propusieron una alternativa que se conoce como modelo secuencial (KNF). Aquí, la unión del primer ligando provoca un cambio local en la subunidad ocupada, y ese cambio se propaga, paso a paso, a las subunidades vecinas. El modelo admite intermedios conformacionales y explica mejor el comportamiento de proteínas con múltiples estados energéticos. No se trata de dos modelos excluyentes: la biofísica actual acepta que muchas proteínas exhiben rasgos de ambos, y que el paisaje energético real es más complejo que cualquiera de las dos formulaciones por separado.

Tipos de alosterismo según la naturaleza del efector

Se distinguen dos categorías. El alosterismo homotrópico se da cuando el propio sustrato actúa como efector: al unirse a una subunidad, modifica la afinidad de las restantes por el mismo sustrato. La hemoglobina con el oxígeno es el ejemplo canónico, y su curva de saturación sigmoidal refleja esa influencia recíproca entre subunidades.

En el alosterismo heterotrópico, sustrato y efector son moléculas diferentes. La fosfofructoquinasa-1 (PFK-1), enzima central de la glucólisis, lo ilustra con claridad: el ATP, cuando se acumula, reduce la actividad de la enzima al unirse a su sitio alostérico, mientras que el AMP y la fructosa-2,6-bisfosfato la estimulan. Gracias a ese circuito, la célula muscular acelera la degradación de glucosa durante el ejercicio y la frena en reposo. La velocidad de ajuste es notable: no requiere sintetizar ni degradar la enzima, solo redistribuir el equilibrio conformacional.

Alosterismo fuera de las enzimas

Desde los años noventa se ha ido documentando que el alosterismo no es exclusivo de las enzimas. Los receptores acoplados a proteína G (GPCR), los canales iónicos dependientes de ligando y los transportadores de membrana poseen bolsillos alostéricos que regulan la intensidad de la señal celular. En los receptores ionotrópicos, por ejemplo, iones como el zinc o el magnesio modulan la respuesta al neurotransmisor sin competir con él en el sitio de unión principal.

Proteínas monoméricas también exhiben alosterismo. La glucoquinasa hepática, formada por una sola cadena polipeptídica, muestra cinética sigmoidal y responde a efectores que se acoplan fuera de su hendidura catalítica. Ese dato amplió la definición clásica, que durante décadas se había vinculado casi en exclusiva a proteínas con estructura cuaternaria.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra alosterismo?

Del griego ἄλλος (állos, «otro») y στερεός (stereós, «forma» o «sólido»). Monod y Jacob la acuñaron en 1961 para describir la inhibición de una enzima bacteriana por un metabolito que se unía en un lugar distinto del centro activo. El sufijo -ismo señala el carácter de fenómeno o propiedad general.

¿Es lo mismo alosterismo que cooperatividad?

No. La cooperatividad describe cómo la unión de un ligando en un sitio afecta la unión del mismo ligando en sitios equivalentes de la misma proteína. El alosterismo implica sitios de distinta naturaleza. Ambos pueden darse juntos en una proteína oligomérica, pero son conceptos independientes: existen proteínas alostéricas sin cooperatividad y proteínas cooperativas cuyo comportamiento no se explica por un efector alostérico clásico.

¿Se observa alosterismo solo en enzimas?

Receptores de membrana, canales iónicos y proteínas de transporte como la hemoglobina también lo presentan. La glucoquinasa hepática demostró, además, que no hace falta una estructura cuaternaria: un monómero puede comportarse de forma alostérica.

¿Qué diferencia hay entre el modelo MWC y el modelo KNF?

El modelo MWC (concertado) postula que todas las subunidades cambian de conformación simultáneamente, sin intermedios. El modelo KNF (secuencial) permite transiciones graduales, subunidad a subunidad. En la práctica, la mayoría de las proteínas combinan rasgos de ambos, y la biofísica contemporánea trabaja con modelos de paisaje energético que integran las dos perspectivas.

Referencias

1. Stone WL, Bhimji SS. Biochemistry, Proteins Enzymes. En: StatPearls [Internet]. NCBI/NIH Bookshelf.
2. Institut Pasteur. Allostery: a revolution in molecular biology, in 1965.
3. Herráez A. Alostería. Biomodel, Universidad de Alcalá. Biomodel UAH.
4. Delaune KP, Alsayouri K. Physiology, Noncompetitive Inhibitor. En: StatPearls [Internet]. NCBI/NIH Bookshelf.