Fosfoglucosa isomerasa

Qué es la fosfoglucosa isomerasa

La fosfoglucosa isomerasa es una enzima perteneciente a la clase de las isomerasas. Su nombre sistemático, D-glucosa-6-fosfato cetol-isomerasa, describe con precisión la reacción que cataliza: la transformación de una aldosa (glucosa-6-fosfato) en su cetosa correspondiente (fructosa-6-fosfato) mediante la apertura del anillo de piranosa, migración del grupo carbonilo del carbono 1 al carbono 2 y cierre en anillo de furanosa. El término «fosfoglucosa» proviene del griego φῶς (phôs, «luz»), raíz que por vía del latín phosphŏrus pasó a designar el elemento fósforo, combinado con «glucosa», del griego γλυκύς (glykýs, «dulce»).

En el ser humano, el gen GPI se localiza en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.1) y codifica una proteína de 558 aminoácidos que solo es funcional en forma de homodímero. Cada subunidad adopta un plegamiento de tipo Rossmann con una gran hendidura en la interfaz entre los dos dominios, donde se sitúa el centro activo con un residuo de histidina (His388) que actúa como catalizador ácido-base.

Papel metabólico

Dentro de la glucólisis, la fosfoglucosa isomerasa ocupa el segundo peldaño: recibe la glucosa-6-fosfato que acaba de generar la hexoquinasa y la convierte en fructosa-6-fosfato, sustrato que la fosfofructoquinasa fosforilará a continuación en el paso limitante de la vía. La reacción es reversible y cercana al equilibrio termodinámico, lo que permite que la misma enzima funcione en sentido opuesto durante la gluconeogénesis sin necesidad de una enzima diferente. Pocas enzimas glucolíticas comparten esa versatilidad de doble sentido.

Funciones extracelulares: una proteína con varias identidades

Lo que hace singular a la fosfoglucosa isomerasa frente a otras enzimas glucolíticas es que, una vez secretada al medio extracelular en forma monomérica, adquiere funciones completamente distintas de la catalítica. En 1986 se identificó una proteína neurotrófica capaz de mantener la supervivencia de neuronas motoras y sensoriales embrionarias, y se la bautizó como neuroleuquina. Los experimentos de clonación revelaron después que neuroleuquina y fosfoglucosa isomerasa eran la misma proteína.

De forma casi simultánea, investigadores en oncología aislaron de medios condicionados de células de melanoma humano una citoquina que estimulaba la migración celular y la denominaron factor de motilidad autocrino (AMF, por sus siglas en inglés). También resultó ser la misma molécula. AMF se une a un receptor de superficie específico (AMFR/gp78) y promueve la motilidad, la invasión y la angiogénesis en diversos tumores sólidos, lo que le ha valido atención como posible marcador de progresión tumoral.

Esta capacidad de una sola proteína para ejercer funciones mecánicamente diferentes según su localización y su estado oligomérico se conoce como moonlighting proteico. No se trata de un fenómeno habitual en enzimas metabólicas.

Deficiencia de GPI

Las mutaciones con pérdida de función en el gen GPI causan una eritroenzimopatía autosómica recesiva que cursa con anemia hemolítica crónica no esferocítica. Los eritrocitos, que dependen casi por completo de la glucólisis para obtener ATP, resultan especialmente vulnerables a la reducción de actividad enzimática: sin energía suficiente para mantener la bomba de sodio-potasio y la forma del disco bicóncavo, se vuelven frágiles y se destruyen de forma prematura. Se han descrito unas 60 mutaciones patogénicas, y la gravedad clínica varía desde formas leves compatibles con una vida normal hasta variantes letales en periodo prenatal. Un porcentaje pequeño de pacientes presenta además alteraciones neurológicas (ataxia, discapacidad intelectual), lo que probablemente refleja la pérdida simultánea de la función neurotrófica de la proteína.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la fosfoglucosa isomerasa recibe tantos nombres?

Porque fue descubierta de forma independiente por grupos de investigación que trabajaban en campos distintos (metabolismo, neurobiología, oncología) sin saber que estudiaban la misma proteína. Cada grupo le asignó un nombre acorde con la función que había observado. Cuando la secuenciación molecular demostró la identidad, los nombres ya estaban arraigados en la literatura de cada disciplina.

¿Qué diferencia la actividad intracelular de la extracelular?

Dentro de la célula, la enzima actúa como homodímero y cataliza la isomerización de azúcares fosfato. Al ser secretada, se disocia en monómeros que carecen de actividad isomerasa relevante pero adquieren la capacidad de unirse a receptores de superficie y activar vías de señalización relacionadas con la supervivencia neuronal, la migración celular y la secreción de inmunoglobulinas.

¿Es frecuente la deficiencia de GPI?

No. Se han publicado en torno a 60 casos en la literatura médica mundial. Es la tercera causa más frecuente de anemia hemolítica enzimática eritrocitaria, por detrás de las deficiencias de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y de piruvato quinasa, pero sigue siendo una enfermedad rara.

Referencias

1. National Center for Biotechnology Information. GPI glucose-6-phosphate isomerase. NIH Genetic Testing Registry. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/genes/2821/
2. Online Mendelian Inheritance in Man. Glucose-6-phosphate isomerase; GPI. OMIM #172400. Disponible en: https://www.omim.org/entry/172400
3. MedlinePlus Genetics. Glucose phosphate isomerase deficiency. U.S. National Library of Medicine. Disponible en: https://medlineplus.gov/genetics/condition/glucose-phosphate-isomerase-deficiency/
4. Funasaka T, Raz A. The role of autocrine motility factor in tumor and tumor microenvironment. Cancer Metastasis Rev. 2007;26(3-4):725-735. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17846865/