Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

Qué es la fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa

El nombre procede de la unión de tres raíces: phospho- (del griego φωσφόρος, phosphóros, 'portador de luz', referido al fósforo), enol (forma tautomérica del grupo carbonilo) y piruvato (del griego πῦρ, pŷr, 'fuego', por obtenerse históricamente mediante destilación seca del ácido tartárico); carboxiquinasa señala la capacidad de la enzima para transferir un grupo fosfato a la vez que libera CO₂ de un carboxilo.

Durante la glucólisis, la conversión de fosfoenolpiruvato en piruvato por la piruvato-quinasa es una reacción irreversible. Para sortear ese bloqueo termodinámico cuando la célula necesita fabricar glucosa a partir de precursores de tres o cuatro carbonos, el organismo emplea un rodeo en dos pasos: primero la piruvato-carboxilasa convierte el piruvato en oxalacetato dentro de la mitocondria, y después la PEPCK transforma ese oxalacetato en fosfoenolpiruvato. Solo así la ruta gluconeogénica puede proseguir hasta generar glucosa libre.

Isoformas y distribución tisular

En mamíferos existen dos isoformas codificadas por genes distintos. La isoforma citosólica (PEPCK-C), producto del gen PCK1, se expresa de forma abundante en hígado y corteza renal y canaliza la mayor parte del flujo gluconeogénico. Su transcripción está sometida a una regulación hormonal muy precisa: el glucagón y los glucocorticoides la inducen a través de elementos de respuesta a AMPc y al receptor de glucocorticoides presentes en el promotor del gen, mientras que la insulina la reprime.

La isoforma mitocondrial (PEPCK-M), codificada por PCK2, se consideró durante décadas una versión menor, sin relevancia fisiológica clara. Trabajos publicados a partir de 2014 modificaron esa visión al demostrar que la PEPCK-M aporta aproximadamente un tercio de la producción de glucosa a partir de lactato y alanina en el hígado de rata, y que su expresión constitutiva le confiere un papel de sensor nutricional.

Contexto metabólico y regulación

La reacción catalizada por la PEPCK conecta el ciclo de los ácidos tricarboxílicos con la ruta de la gluconeogénesis. Cuando el ayuno reduce la glucemia, el glucagón activa la cascada AMPc-CREB-C/EBP en los hepatocitos, lo que eleva la transcripción de PCK1 en cuestión de minutos. El cortisol refuerza ese estímulo actuando sobre su propio elemento de respuesta en el promotor. Tras la ingesta, la insulina revierte el proceso y suprime la expresión génica de PCK1. Esa regulación transcripcional, más que un ajuste de la actividad enzimática ya existente, es el mecanismo dominante de control.

Además de la gluconeogénesis, la PEPCK-C participa en la gliceroneogénesis del tejido adiposo, donde contribuye a reesterificar ácidos grasos y limitar su liberación al plasma. La PEPCK-M ha atraído interés en oncología porque algunas células tumorales sobreexpresan PCK2 para obtener fosfoenolpiruvato a partir de glutamina cuando la glucosa escasea, aprovechando así intermediarios del ciclo de Krebs como fuente biosintética alternativa.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la PEPCK se clasifica como liasa y no como quinasa?

A pesar de su nombre histórico, la Comisión de Enzimas la asigna al grupo EC 4.1.1 (carboxi-liasas) porque la reacción neta es una descarboxilación: elimina CO₂ del oxalacetato. El consumo de GTP aporta el grupo fosfato que se transfiere al producto, pero el evento químico principal sigue siendo la rotura del enlace C-C del carboxilo.

¿Qué ocurre cuando la PEPCK es deficiente?

El déficit congénito de PEPCK es un trastorno metabólico infrecuente, con menos de diez casos descritos hasta la fecha. Se manifiesta en los primeros años de vida con hipoglucemia de ayuno, acidosis láctica, hipotonía y hepatomegalia, y puede afectar a la isoforma citosólica (PCK1) o a la mitocondrial (PCK2). La herencia es autosómica recesiva.

¿Por qué la isoforma mitocondrial tardó tanto en estudiarse?

Porque la PEPCK-C concentraba toda la atención: su promotor, con múltiples elementos de respuesta hormonal, la convirtió en un modelo de regulación génica en los libros de bioquímica desde los años setenta. La PEPCK-M, al expresarse de manera constitutiva y carecer de esa regulación transcripcional llamativa, se daba por irrelevante. Solo cuando se dispuso de modelos animales con silenciamiento selectivo de PCK2 se comprobó su contribución real a la gluconeogénesis hepática.

Referencias

1. Matsuoka H, Shima A, Kuramoto D, Kikumoto D, Matsui T, Michihara A. Phosphoenolpyruvate Carboxykinase, a Key Enzyme That Controls Blood Glucose, Is a Target of Retinoic Acid Receptor-Related Orphan Receptor α. PLoS One. 2015;10(9):e0137955. Disponible en: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0137955
2. Stark R, Kibbey RG. A Role for Mitochondrial Phosphoenolpyruvate Carboxykinase (PEPCK-M) in the Regulation of Hepatic Gluconeogenesis. J Biol Chem. 2014;289(11):7257-7263. Disponible en: https://www.jbc.org/article/S0021-9258(20)44236-X/fulltext
3. Orphanet. Deficiencia de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Disponible en: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=2880
4. StatPearls. Biochemistry, Hexose Monophosphate Pathway. NCBI Bookshelf. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551687/