DICCIONARIO MÉDICO
Fosfatidil serina
La fosfatidilserina (PS) es un glicerofosfolípido cuya cabeza polar contiene el aminoácido serina unido al fosfato del esqueleto de glicerol. Se localiza casi en exclusiva en la hemicapa interna (citoplásmica) de la membrana plasmática, y esa distribución asimétrica es biológicamente informativa: cuando la fosfatidilserina aparece en la cara externa de la célula, funciona como señal de reconocimiento para los fagocitos durante la apoptosis y como superficie procoagulante durante la activación plaquetaria. El nombre procede del griego φωσφόρος (phōsphóros, «portador de luz»), alusivo al fósforo del grupo fosfato, y del latín sericum, raíz compartida con el aminoácido serina (que a su vez toma su nombre del latín sericum, «seda», porque se aisló por primera vez de la sericina, una proteína de la seda). La fosfatidilserina porta una carga neta negativa a pH fisiológico, lo que la distingue de la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina, ambas zwitteriónicas (con una carga positiva en la amina de la cabeza que compensa parcialmente la negativa del fosfato). Representa entre el 2 % y el 10 % de los fosfolípidos totales de la membrana, según el tipo celular. En el cerebro humano, la proporción es especialmente alta en las membranas sinápticas, donde la fosfatidilserina contribuye a la carga superficial negativa necesaria para el reclutamiento de ciertas proteínas de señalización dependientes de calcio. La confinación de la fosfatidilserina en la hemicapa citoplásmica no es espontánea: la mantiene un gasto continuo de ATP. Las flipasas de la familia P4-ATPasa (en particular la ATP11C, acompañada de la subunidad accesoria CDC50A) translocan activamente la fosfatidilserina desde la hemicapa externa hacia la interna, contra gradiente de concentración. Mientras estas bombas funcionen, la cara extracelular de la membrana permanece, en la práctica, libre de fosfatidilserina. En la apoptosis, el programa de muerte celular cambia las reglas del juego. Las caspasas ejecutoras (caspasa-3 y caspasa-7) inactivan la flipasa ATP11C mediante proteólisis y, simultáneamente, activan la escramblasa Xkr8 por un corte en su extremo C-terminal. La escramblasa mueve fosfolípidos de forma bidireccional y sin selectividad, de modo que la fosfatidilserina aparece rápidamente en la superficie celular. El proceso es irreversible: la célula que ha expuesto su fosfatidilserina por esta vía ya no puede recluirla de nuevo. Existe un segundo mecanismo de exposición, distinto y reversible. La escramblasa TMEM16F se activa por elevaciones transitorias del calcio citosólico, como las que ocurren durante la activación plaquetaria. En este caso, la fosfatidilserina que aparece en la superficie de la plaqueta no indica muerte celular sino disponibilidad para la coagulación; una vez que el calcio regresa a niveles basales, las flipasas restauran la asimetría. La fosfatidilserina expuesta en la célula apoptótica es reconocida por receptores de los macrófagos y de otras células fagocíticas. Los receptores TAM (Tyro3, Axl, MerTK) y TIM (TIM-1, TIM-4) son los mejor caracterizados; algunos de ellos reconocen la fosfatidilserina directamente, mientras que otros lo hacen a través de moléculas puente como Gas6 o la proteína S. El resultado es la eferocitosis: la ingestión silenciosa del cadáver celular sin que se desencadene una respuesta inflamatoria. Este mecanismo tiene relevancia oncológica. Varios tumores exponen fosfatidilserina de forma crónica en la superficie de sus células viables (no apoptóticas), probablemente como estrategia de evasión inmunitaria: al simular la señal de una célula muerta, suprimen la activación de los linfocitos T citotóxicos y promueven un microambiente inmunosupresor. El anticuerpo bavituximab, diseñado para bloquear la fosfatidilserina expuesta en tumores, se ha investigado como agente antitumoral precisamente sobre esta base. A diferencia de lo que ocurre en levaduras y bacterias, donde la fosfatidilserina se sintetiza a partir de CDP-diacilglicerol, los mamíferos la producen por intercambio de cabeza polar. La fosfatidilserina sintasa 1 (PSS1) sustituye la colina de la fosfatidilcolina por serina, y la fosfatidilserina sintasa 2 (PSS2) sustituye la etanolamina de la fosfatidiletanolamina. Ambas enzimas residen en las membranas del retículo endoplásmico asociadas a las mitocondrias (MAM), una localización que facilita el transporte posterior de fosfatidilserina a la mitocondria, donde la fosfatidilserina descarboxilasa la convierte en fosfatidiletanolamina. El reactivo más utilizado es la anexina V, una proteína que se une con alta afinidad a la fosfatidilserina en presencia de calcio. En citometría de flujo y en microscopía, la anexina V conjugada con un fluorocromo permite distinguir células apoptóticas (anexina V positivas) de células viables (anexina V negativas). Se trata de una de las técnicas más empleadas en los laboratorios de biología celular para cuantificar apoptosis. No de forma concluyente. Se han comercializado suplementos de fosfatidilserina (originalmente de origen bovino, hoy mayoritariamente de soja) con la indicación de mejorar la memoria y la función cognitiva. Los estudios disponibles son en su mayoría de tamaño reducido y resultados dispares. Ninguna agencia reguladora europea ha autorizado una alegación sanitaria firme para estos productos. La fosfatidilserina expuesta en la superficie de las plaquetas activadas proporciona la carga negativa que permite ensamblar los complejos enzimáticos de la coagulación (como el complejo tenasa y el complejo protrombinasa). Los factores de coagulación dependientes de vitamina K se unen a esa superficie a través de sus dominios Gla, que interactúan con la fosfatidilserina mediante puentes de calcio. Sin esa superficie procoagulante, la velocidad de la coagulación se reduce drásticamente.Qué es la fosfatidilserina
Asimetría de membrana: flipasas y escramblasas
La señal «cómeme» de la apoptosis
Biosíntesis en los mamíferos
Preguntas frecuentes
¿Cómo se detecta la fosfatidilserina en la superficie celular?
¿La fosfatidilserina de los suplementos tiene utilidad clínica demostrada?
¿Qué papel cumple en la coagulación?
Referencias
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Infografías realizadas con https://BioRender.com
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