Fludarabine

Qué es la fludarabina

Se trata de un nucleósido fluorado derivado de la vidarabina (ara-A), un agente antiviral del que hereda la estructura de arabinofuranosiladenina pero al que se le ha añadido un átomo de flúor en posición 2 del anillo purínico. Esa modificación le confiere una ventaja práctica: resiste la desaminación por la enzima adenosina desaminasa, que degrada rápidamente a la vidarabina y limita su utilidad clínica. La fludarabina fosfato se administra por vía intravenosa y, una vez en el organismo, pierde el grupo fosfato para convertirse en 2-fluoro-ara-A, el metabolito que penetra en las células.

Dentro de la célula, la desoxicitidina cinasa lo fosforila hasta generar el trifosfato activo (2-fluoro-ara-ATP). Este metabolito interfiere con la maquinaria de replicación del ADN a varios niveles: bloquea la ADN polimerasa alfa, la ADN primasa y la ribonucleótido reductasa, e inhibe parcialmente la ARN polimerasa II, lo que también reduce la síntesis de proteínas. La capacidad de actuar sobre células quiescentes, no solo sobre las que se están dividiendo, resulta relevante en la leucemia linfocítica crónica, donde buena parte de la población tumoral se encuentra en fase de reposo.

Lugar en la terapia de las neoplasias linfoides

La leucemia linfocítica crónica de células B es la indicación principal. Los ensayos clínicos demostraron que la fludarabina produce tasas de respuesta superiores a las de los agentes alquilantes clásicos como el clorambucilo, y pasó a ocupar un lugar central en los esquemas de primera línea y de rescate. También se utiliza en linfomas no hodgkinianos indolentes, en particular el linfoma folicular y el linfoma del manto, habitualmente en combinación con otros fármacos.

Fuera de la oncohematología propiamente dicha, la fludarabina se incorporó a los regímenes de acondicionamiento previos al trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Su potente efecto inmunosupresor permite preparar al receptor sin recurrir a la irradiación corporal total, lo que abrió la puerta a los trasplantes de intensidad reducida en pacientes que, por edad o comorbilidades, no tolerarían un acondicionamiento mieloablativo convencional.

Preguntas frecuentes

¿Qué relación tiene la fludarabina con la vidarabina?

La fludarabina fosfato es, en esencia, una vidarabina modificada. La molécula original (9-beta-D-arabinofuranosiladenina) se empleaba como antiviral, pero la enzima adenosina desaminasa la degradaba con rapidez. Al introducir un átomo de flúor en el anillo purínico, los químicos de síntesis consiguieron un compuesto resistente a esa degradación y con mayor actividad antitumoral.

¿Por qué funciona en células que no se están dividiendo?

Porque su mecanismo no se limita a bloquear la replicación del ADN. El metabolito activo inhibe también la reparación del ADN y la transcripción del ARN, procesos que siguen operativos en células quiescentes. En la leucemia linfocítica crónica, gran parte de los linfocitos tumorales permanecen en reposo, de modo que los fármacos que solo actúan durante la división celular resultan menos eficaces.

¿Existe una formulación oral?

Sí. Se dispone de comprimidos de fludarabina fosfato con una biodisponibilidad oral cercana al 55 %. La vía intravenosa sigue siendo la más empleada en la práctica hospitalaria.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Inyección de fludarabina.
2. NCBI/NIH (PubMed). Chun HG et al. Fludarabine phosphate: a synthetic purine antimetabolite with significant activity against lymphoid malignancies. J Clin Oncol. 1991;9(1):175-188.
3. AEMPS (CIMA). Ficha técnica: Fludarabina Teva 25 mg/ml.
4. DrugBank (NIH/NRC). Fludarabine.