Dedo de zinc

Qué es un dedo de zinc

En biología molecular, los dominios proteicos son regiones de una proteína que adoptan un plegamiento tridimensional estable y pueden cumplir una función de manera relativamente autónoma. El dedo de zinc es uno de los dominios más abundantes en el proteoma humano. Se calcula que más de 1.500 dominios de este tipo existen repartidos en cerca de un millar de proteínas distintas en nuestra especie.

El nombre se lo debemos a Aaron Klug, quien en 1985 describió esta estructura en el factor de transcripción IIIA de Xenopus laevis (un anfibio de laboratorio usado extensamente en biología del desarrollo). Klug observó que la proteína contenía repeticiones de un pequeño módulo en el que un ion de zinc estabilizaba un pliegue con forma de dedo. La metáfora fue inmediata: cada uno de esos módulos parecía un dedo que "pinzaba" la doble hélice de ADN. Klug recibiría el Premio Nobel de Química en 1982, antes del descubrimiento del dedo de zinc, por sus trabajos en cristalografía de ácidos nucleicos y virus; la descripción del zinc finger llegó tres años después y extendió su legado al campo de las interacciones proteína-ADN.

Estructura y coordinación del ion de zinc

El motivo clásico, denominado Cys2His2 o C2H2, consiste en una secuencia de unos 30 aminoácidos que se pliega en una estructura compacta: una lámina beta antiparalela seguida de una hélice alfa. El ion de zinc queda coordinado por dos residuos de cisteína (en la lámina beta) y dos de histidina (en la hélice alfa). Esa coordinación tetraédrica es la que mantiene la forma del "dedo" y le confiere estabilidad sin necesidad de mucha energía adicional de plegamiento.

Existen variantes. Los dedos de zinc Cys4, por ejemplo, coordinan el zinc exclusivamente mediante cuatro cisteínas; aparecen en receptores nucleares como los de hormonas esteroideas. Otros tipos (Cys6, RING, PHD, LIM) difieren en la disposición de los residuos coordinantes, en el número de iones de zinc que alojan y en las funciones que desempeñan. Lo que todos comparten es la dependencia del zinc como elemento estructural.

No conviene olvidar que, a pesar de su papel estructural en este contexto, el zinc es un oligoelemento traza en el organismo. Un adulto contiene entre 2 y 3 gramos de zinc total, la mayor parte dentro de las células. Las proteínas con dedos de zinc utilizan cantidades ínfimas de ese zinc intracelular, pero lo necesitan de manera ineludible: sin el ion, el dominio no se pliega y la proteína pierde su capacidad de unión.

Funciones biológicas

La función más estudiada de los dedos de zinc es la regulación de la transcripción génica. Los factores de transcripción con dominios C2H2 reconocen secuencias específicas de ADN a través de la hélice alfa del "dedo", que se inserta en el surco mayor de la doble hélice. Cada dedo reconoce aproximadamente tres pares de bases; las proteínas con varios dedos en tándem pueden leer secuencias más largas con alta especificidad.

Más allá de la transcripción, los dedos de zinc participan en la reparación del ADN dañado, en el remodelado de la cromatina y en el procesamiento del ARN mensajero. Los dominios RING, por ejemplo, funcionan como ubiquitina-ligasas (enzimas que marcan proteínas para su degradación por el proteosoma), una función que no tiene nada que ver con la unión al ADN. Esa versatilidad funcional, derivada de variantes estructurales de un mismo motivo básico, es una de las razones por las que los dedos de zinc aparecen en tantas proteínas distintas.

Aplicaciones en biotecnología

Desde la década de 1990, los investigadores aprendieron a diseñar dedos de zinc artificiales que reconocen secuencias de ADN predeterminadas. Fusionados con una nucleasa (una enzima que corta el ADN), estos dedos de zinc artificiales constituyen las llamadas nucleasas de dedos de zinc (ZFN, por zinc finger nucleases), herramientas de edición genómica que precedieron al sistema CRISPR-Cas9. Las ZFN siguen empleándose en determinados protocolos de investigación y en algunos ensayos clínicos de terapia génica.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama "dedo" de zinc?

Porque Aaron Klug, al resolver la estructura tridimensional de estos dominios en 1985, observó que cada módulo sobresalía de la proteína como un pequeño dedo que "pinzaba" la cadena de ADN. El zinc es el ion metálico que mantiene la estructura plegada.

¿Tiene relación con el zinc de la dieta?

Indirectamente, sí. El zinc que estabiliza estos dominios proteicos procede del zinc intracelular, cuya disponibilidad depende de la ingesta dietética. Una deficiencia grave de zinc puede comprometer el plegamiento correcto de proteínas que contienen estos motivos, aunque las cantidades que utiliza cada molécula son extremadamente pequeñas.

¿Qué diferencia hay entre un dedo de zinc y CRISPR?

Ambos sirven para editar el genoma, pero por mecanismos distintos. Las nucleasas de dedos de zinc (ZFN) usan un dominio proteico para reconocer la secuencia de ADN diana; CRISPR usa un ARN guía. Las ZFN fueron la primera herramienta de edición genómica de uso práctico, anterior a CRISPR en más de una década.

Referencias

1. García DD, Bhatt K. Las versátiles proteínas zinc fingers. Química Viva, vol. 5, n.º 1, abril de 2006. Universidad de Buenos Aires.
2. National Human Genome Research Institute. Nucleasa con dedos de zinc. Glosario hablado de genética.
3. Comisión Europea, CORDIS. La biología de las proteínas de dedo de zinc (proyecto KRAB-ZNF).
4. Real Academia Española. Zinc. Diccionario de la lengua española, 23.ª ed.