Clozapina

Qué es la clozapina

Wander AG, un laboratorio farmacéutico suizo, sintetizó la clozapina en 1958 a partir de la estructura química de la imipramina, un antidepresivo tricíclico. Sandoz adquirió el laboratorio en 1967 y continuó su desarrollo. Los primeros ensayos en humanos, realizados en 1962, no dieron resultados destacables; los llevados a cabo en Alemania y Austria durante 1965 y 1966 sí mostraron un efecto antipsicótico claro, con la particularidad de que apenas producía los movimientos involuntarios característicos de los neurolépticos clásicos.

Su perfil de unión a receptores explica esa peculiaridad. Bloquea débilmente los receptores D2 de la dopamina, el objetivo principal de los antipsicóticos clásicos, y con mayor intensidad los D4, los 5-HT2A de la serotonina y los receptores muscarínicos, histaminérgicos y alfa-adrenérgicos. Pocos fármacos reparten así su acción. Ese reparto disperso entre varios sistemas es, precisamente, lo que definió después el concepto de antipsicótico atípico: eficacia clínica sin necesidad de bloquear de forma masiva la vía dopaminérgica nigroestriada.

Historia de una retirada y un regreso

Comercializada en Suiza y Austria desde 1972 bajo el nombre registrado Leponex, la clozapina llegó a Finlandia en 1975. Ese mismo año, varios hospitales del suroeste del país notificaron dieciséis casos de agranulocitosis, ocho de ellos mortales, concentrados todos en las primeras semanas de tratamiento. Las autoridades sanitarias respondieron retirando el fármaco de la mayoría de los mercados donde se comercializaba.

La reintroducción llegó más de una década después. El ensayo multicéntrico estadounidense conocido como Clozaril Multicenter Trial, publicado en 1988, comparó la clozapina con la clorpromazina en pacientes con esquizofrenia que no respondían a otros antipsicóticos: a las seis semanas, un 30 % de los tratados con clozapina había mejorado, frente a un 4 % con clorpromazina. La Food and Drug Administration estadounidense autorizó el fármaco en 1990, condicionado a un programa de control hematológico periódico que ningún otro antipsicótico exige con ese nivel de rigor.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se considera el antipsicótico atípico de referencia?

Porque fue el primero en el que se disoció la eficacia antipsicótica del bloqueo intenso de los receptores D2, la propiedad que hasta entonces se daba por obligatoria para tratar la psicosis. La clozapina demostró que el mismo efecto podía lograrse por otra vía, con un antagonismo predominante sobre los receptores 5-HT2A y D4.

¿En qué se diferencia de la olanzapina?

La olanzapina se diseñó como un análogo estructural de la clozapina, con un núcleo de tienobenzodiazepina en lugar de dibenzodiazepina, buscando conservar su amplio perfil de acción sobre varios receptores sin el riesgo hematológico que obliga al control periódico de la clozapina. El resultado fue parcial: la olanzapina no exige ese seguimiento, pero tampoco iguala su eficacia en la esquizofrenia más resistente.

¿Sigue siendo la opción más eficaz en la esquizofrenia resistente?

Sí. Las guías clínicas actuales la mantienen como fármaco de referencia para los casos que no responden a al menos otros dos antipsicóticos, más de sesenta años después de su síntesis.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Clozapina.
2. Rodríguez Carranza, R. (McGraw Hill, AccessMedicina). Clozapina: Antipsicóticos.
3. Ministerio de Sanidad (Gobierno de España). Antipsicóticos atípicos.
4. Hippius, H. El desarrollo de la clozapina y su papel en la conceptualización de la atipicidad antipsicótica.