AINE, derivados del ácido acético

Qué son los AINE derivados del ácido acético

Se trata de un grupo de fármacos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos que comparten un rasgo químico común: todos poseen un grupo acético (CH₃COO⁻) unido a un sistema de anillos aromáticos. Esa estructura les permite inhibir las enzimas ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2) con alta potencia, lo que reduce la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos implicados en la inflamación, el dolor y la fiebre.

El nombre del grupo procede del ácido acético (del latín acetum, vinagre), el ácido carboxílico más sencillo después del fórmico. No debe confundirse con los derivados del ácido propiónico (ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno), que forman otra subfamilia ATC distinta (M01AE) con una cadena lateral de tres carbonos en lugar de dos.

Subgrupos químicos dentro de la familia

Pese a compartir el grupo acético, la familia M01AB no es homogénea. El anillo aromático al que se une ese grupo varía de unos compuestos a otros, y esa diferencia condiciona la farmacocinética, la potencia y el perfil de efectos adversos de cada uno. Se distinguen, a grandes rasgos, tres subgrupos químicos.

Derivados indolacéticos. La indometacina, introducida por Merck en 1963, fue el primer representante. Su núcleo indólico le confiere una potencia antiinflamatoria muy elevada, pero también una incidencia alta de efectos adversos gastrointestinales y del sistema nervioso central. El sulindac y la acemetacina son profármacos diseñados para reducir esa toxicidad: el organismo los convierte en metabolitos activos con estructura indolacética, pero la molécula administrada carece de actividad directa sobre la mucosa gástrica.

Derivados fenilacéticos. El diclofenaco, sintetizado por Sallmann y Pfister en los laboratorios de Ciba-Geigy en 1973, pertenece a este subgrupo. Su estructura incorpora dos átomos de cloro en el anillo fenílico que fuerzan una torsión estérica de unos 69°, responsable en parte de su elevada afinidad por la COX-2. El aceclofenaco, desarrollado a partir del diclofenaco como un derivado éster glicolato, se metaboliza parcialmente a diclofenaco in vivo.

Un tercer subgrupo, los derivados pirrolacéticos, incluye al ketorolaco y al etodolac. El ketorolaco destaca por su potencia analgésica, comparable a la de algunos opiáceos menores, lo que lo sitúa como referencia en el dolor agudo postoperatorio. Etodolac muestra una selectividad relativa por la COX-2 que anticipó conceptualmente a los coxibs.

Mecanismo de acción compartido y matices individuales

Todos los derivados del ácido acético actúan bloqueando el sitio activo de la ciclooxigenasa, la enzima que transforma el ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos, precursores de prostaglandinas y tromboxanos. Lo hacen de forma reversible y competitiva con el sustrato.

Ahí acaban los parecidos. La indometacina, además de inhibir la COX, interfiere con el metabolismo de los leucotrienos a través de la lipooxigenasa, lo que probablemente explica parte de su eficacia en procesos donde otros AINE resultan insuficientes (gota aguda, pericarditis, cefaleas indometacino-sensibles). El diclofenaco, con su ratio COX-2/COX-1 favorable, se aproxima al perfil de los inhibidores selectivos de la COX-2 sin pertenecer formalmente a ese grupo. Y el ketorolaco, cuya inhibición de la COX es potente pero poco selectiva, traduce su efecto sobre todo en analgesia periférica.

Marco cronológico del grupo

En 1963 Tsung-Ying Shen, en los laboratorios de Merck en West Point (Pensilvania), publicó la síntesis de la indometacina. El hallazgo fue paradójico: Shen buscaba un antagonista de la serotonina, no un antiinflamatorio. La FDA la aprobó en 1965 y pronto se convirtió en el AINE más potente disponible, aunque su tolerabilidad limitaba el uso a largo plazo.

Una década después, Sallmann y Pfister diseñaron el diclofenaco con un enfoque racional: querían un AINE con constante de acidez entre 4 y 5, coeficiente de partición cercano a 10 y dos anillos aromáticos torsionados entre sí. Los datos preclínicos confirmaron una potencia antiinflamatoria muy alta con un perfil gastrointestinal algo mejor que el de la indometacina. El fármaco se comercializó primero en Alemania en 1973 y llegó a Estados Unidos en 1988.

El ketorolaco recibió la aprobación de la FDA en 1989 y abrió un nicho nuevo: analgesia intravenosa no opiácea en el postoperatorio. En España, la AEMPS lo reclasificó como medicamento de uso hospitalario en 2007 tras detectar un uso excesivo fuera del ámbito quirúrgico.

Situación actual de la familia

Según los datos de utilización de la AEMPS, los derivados del ácido acético representaban aproximadamente el 10 % del consumo total de AINE en España en 2016, por detrás de los derivados del ácido propiónico y los coxibs. El diclofenaco fue durante años el tercer AINE más prescrito del país, pero su consumo ha descendido desde que en 2013 la revisión europea de seguridad cardiovascular lo equiparó en riesgo aterotrombótico a los inhibidores selectivos de la COX-2. El aceclofenaco, sometido a la misma restricción un año después, también ha reducido su presencia.

La tolmetina, que tuvo un uso relevante en reumatología pediátrica en la década de 1980, apenas se prescribe hoy. Y varios miembros históricos de la familia (bumadizona, zomepirac, alclofenac) fueron retirados del mercado entre los años ochenta y noventa por toxicidad grave.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa que un AINE sea "derivado del ácido acético"?

Significa que su estructura molecular contiene un grupo acético (dos carbonos unidos a un ácido carboxílico) enlazado a un sistema de anillos aromáticos. Ese fragmento es el que interactúa con el sitio activo de la ciclooxigenasa. El nombre procede del latín acetum (vinagre), porque el ácido acético es el componente principal del vinagre.

¿Son más potentes que el ibuprofeno o el naproxeno?

Depende del compuesto concreto y de lo que se mida. La indometacina es uno de los inhibidores de la COX más potentes que existen, y el ketorolaco posee una capacidad analgésica que supera con creces a la del ibuprofeno. El diclofenaco, en cambio, tiene una potencia antiinflamatoria comparable a la del naproxeno a dosis terapéuticas. Potencia alta no implica superioridad clínica en todas las situaciones, porque los efectos adversos también cuentan.

¿Por qué se ha reducido la prescripción de diclofenaco en España?

En 2013, la Agencia Europea de Medicamentos concluyó que el diclofenaco, a dosis habituales, presenta un riesgo aterotrombótico similar al de los coxibs. La AEMPS emitió una nota de seguridad que desaconseja su uso en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. Desde entonces, parte de la prescripción se ha desplazado hacia naproxeno e ibuprofeno, considerados opciones con menor riesgo cardiovascular en los datos disponibles.

¿Es lo mismo "derivado del ácido acético" que "derivado del ácido propiónico"?

No. Son dos familias químicas distintas dentro de los AINE. Los derivados del ácido propiónico (ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno) tienen una cadena lateral de tres carbonos; los del ácido acético, de dos. Esa diferencia estructural condiciona la farmacocinética y, en cierta medida, el perfil de seguridad de cada grupo.

Referencias

1. MedlinePlus. Analgésicos no narcóticos.
2. American College of Rheumatology. AINEs (Medicamentos Antiinflamatorios No Esteroides).
3. AEMPS. Utilización de antiinflamatorios no esteroides (AINE) en España, 2013-2016.
4. Real Academia Nacional de Medicina. Diccionario de términos médicos (DTMe).