Publicações científicas

Identification of mutations associated with acquired resistance to sunitinib in renal cell-cancer

Elgendy M (1,2), Fusco JP (3,4), Segura V (5), Lozano MD (4,6,7), Minucci S (1,8), Echeveste JI (4,6), Gurpide A (3,4), Andueza M (3,4), Melero I (4,7,9), Sanmamed MF (3,4), Ruiz MR (3,4), Calvo A (4,10), Pascual JI (4,11), Velis JM (4,11), Miñana B (4,11), Valle RD (4,12), Pio R (4,7,13), Agorreta J (4,7,13), Abengozar M (4,6), Colecchia M (14), Brich S (14), Renne SL (14), Guruceaga E (5), Patiño-García A (4,13,15), Perez-Gracia JL (3,4,7).

(1) Department of Experimental Oncology, European Institute of Oncology (IEO), Milan, Italy.
(2) Department of Pharmaceutical Chemistry, University of Vienna, Vienna, Austria.
(3) Department of Oncology, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Spain.
(4) Health Research Institute of Navarra (IDISNA), Pamplona, Spain.
(5) IDISNA and Bioinformatics Unit, Center for Applied Medical Research (CIMA), University of Navarra, Pamplona, Navarra, Spain.
(6) Pathology Department, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Spain.
(7) Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC).
(8) Department of Biosciences, University of Milan, Milan, Italy.
(9) Department of Immunology, Center for Applied Medical Research (CIMA), Pamplona, Spain.
(10) Department of Histology and Pathology, School of Medicine, University of Navarra, Pamplona, Navarra, Spain.
(11) Department of Urology, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona and Madrid, Spain.
(12) Department of Neurosurgery, University Clinic of Navarra, Pamplona, Spain.
(13) Program in Solid Tumors. Center for Applied Medical Research (CIMA), Pamplona, Spain.
(14) Department of Diagnostic Pathology and Laboratory Medicine, Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy.
(15) Department of Pediatrics and Clinical Genetics, Clinica Universidad de Navarra, Pamplona, Spain.

Revisão:International Journal of Cancer

Data: 8/Mar/2019

Imunologia e Imunoterapia [ES] Urología [ES] Anatomia Patológica [ES] Unidade de Genética Clínica [ES] Oncologia Médica

RESUMO

O sunitinibe é uma das terapêuticas direcionadas mais amplamente utilizadas para o câncer de células renais (CCR), mas a resistência adquirida contra terapias direcionadas continua sendo um grande desafio clínico.

Para dissecar mecanismos de resistência adquirida e desvendar biomarcadores preditivos confiáveis ​​para sunitinibe em câncer de células renais (CCR), nós sequenciamos os exons de 409 genes supressores de tumor e oncogenes em amostras de tumores pareados de um paciente com CCR, obtidos no início e após o desenvolvimento de adquiriu resistência ao sunitinib. 

partir de novas mutações, selecionamos, usando modelos de previsão in-silico, 6 preditos para serem deletérios, localizados em G6PD, LRP1B, SETD2, TET2, SYNE1 e DCC.

Consistentemente, a análise de immunoblotting de lisados ​​derivados de células RCC dessensibilizadas com sunitinib e suas contrapartes parentais mostrou diferenças marcantes nos níveis e padrão de expressão das proteínas codificadas por esses genes.

A nossa análise adicional demonstra os papéis essenciais para estas proteínas na mediação da citotoxicidade do sunitinib e mostra que a sua perda de função torna as células tumorais resistentes ao sunitinib in vitro e in vivo.

Finalmente, a resistência ao sunitinib induzida pela exposição contínua ou pela inibição das 6 proteínas foi superada pelo tratamento com cabozantinib ou uma combinação de baixa dose de lenvatinib e everolimus.

Coletivamente, nossos resultados desvendam novos marcadores de resistência adquirida ao sunitinibe e abordagens clinicamente relevantes para superar essa resistência no CCR.

CITAÇÃO DO ARTIGO  Int J Cancer. 2019 Mar 8. doi: 10.1002/ijc.32256.

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