Voxelotor

Qué es el voxelotor

En la anemia falciforme, una mutación puntual en el gen de la beta-globina sustituye un ácido glutámico por una valina en la posición 6. Esa sustitución, aparentemente menor, tiene consecuencias enormes: cuando la hemoglobina S se desoxigena, los tetrámeros de hemoglobina se ensamblan en polímeros rígidos que deforman el eritrocito hasta darle la forma de hoz que da nombre a la enfermedad. La célula falciforme es frágil, se destruye prematuramente (provocando anemia hemolítica crónica) y obstruye la microcirculación, lo que desencadena las crisis vasooclusivas.

El voxelotor se une de forma reversible a la hemoglobina S con una estequiometría 1:1. Al hacerlo, estabiliza la conformación oxigenada de la molécula e impide que adopte la configuración desoxigenada que inicia la polimerización. Fue el primer fármaco oral aprobado con un mecanismo de acción dirigido directamente contra el proceso de falciformación del eritrocito.

Aprobación acelerada y retirada posterior

Global Blood Therapeutics desarrolló el voxelotor y obtuvo la aprobación acelerada de la FDA en noviembre de 2019, sobre la base de un criterio de valoración subrogado: el incremento de los niveles de hemoglobina. En el ensayo HOPE, el 51 % de los pacientes tratados alcanzó un aumento de hemoglobina superior a 1 g/dl a las 24 semanas, frente al 7 % del grupo placebo. Pfizer adquirió Global Blood Therapeutics en 2022.

Los estudios poscomercialización, exigidos por la FDA como condición de la aprobación acelerada, arrojaron datos preocupantes. Se observó una tasa mayor de crisis vasooclusivas en los pacientes que recibían voxelotor frente a los del grupo placebo, junto con un desequilibrio en eventos mortales. El 25 de septiembre de 2024, Pfizer anunció la retirada voluntaria del fármaco de todos los mercados donde estaba autorizado y la interrupción de todos los ensayos clínicos en curso. La FDA emitió una alerta de seguridad al día siguiente. El caso del voxelotor se ha convertido en un referente sobre los riesgos de la aprobación acelerada basada en criterios subrogados no validados.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se retiró el voxelotor del mercado?

Los ensayos poscomercialización mostraron que, pese a mejorar las cifras de hemoglobina, los pacientes tratados con voxelotor presentaban más crisis vasooclusivas y más fallecimientos que los del grupo placebo. Pfizer concluyó que el beneficio ya no superaba el riesgo y procedió a la retirada voluntaria.

¿Puede seguir utilizándose el voxelotor en algún contexto?

No. La retirada fue global y afectó a todos los mercados. Se interrumpieron también los programas de acceso expandido y todos los ensayos clínicos activos. Los pacientes que lo estaban utilizando debieron hacer la transición a otras opciones terapéuticas.

¿Qué lección regulatoria deja el caso del voxelotor?

El voxelotor fue aprobado sobre un criterio de valoración subrogado (el aumento de hemoglobina), bajo la premisa de que esa mejora analítica se traduciría en beneficio clínico. Los estudios confirmatorios no solo no demostraron esa traducción, sino que revelaron señales de daño. El caso ha reavivado el debate sobre la idoneidad de los criterios subrogados propuestos por las propias compañías farmacéuticas y sobre la necesidad de estudios confirmatorios más tempranos tras la aprobación acelerada.

Referencias

1. Food and Drug Administration (FDA). FDA is alerting patients and health care professionals about the voluntary withdrawal of Oxbryta from the market due to safety concerns.
2. Pfizer. Pfizer Voluntarily Withdraws All Lots of Sickle Cell Disease Treatment OXBRYTA (voxelotor) From Worldwide Markets.
3. Manual MSD (versión para profesionales). Drepanocitosis.
4. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Informe de posicionamiento terapéutico: voxelotor en anemia hemolítica.