Trimetoprim

Qué es el trimetoprim

Es la 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibencil)pirimidina, un compuesto sintético de la familia de las diaminopirimidinas. El propio nombre lo delata: procede de "trimethyloxy-pyrimidine", en referencia a los tres grupos metoxi que cuelgan del anillo bencílico. Actúa como inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa, la enzima que reduce el ácido dihidrofólico a ácido tetrahidrofólico, el paso final antes de que la célula pueda usar el folato para fabricar timidina y, con ella, ADN. La selectividad del fármaco no depende de que las bacterias fabriquen su propio folato y las personas lo obtengan de la dieta, sino de una diferencia estructural entre ambas enzimas: el trimetoprim se une a la reductasa bacteriana con una afinidad varios miles de veces mayor que a la humana, lo que permite bloquear la síntesis bacteriana sin afectar de forma relevante a las células del paciente.

Origen en la investigación sobre antifolatos

El trimetoprim nació de un programa de investigación mucho más amplio. Desde los años cuarenta, George Hitchings y Gertrude Elion, en los laboratorios Burroughs Wellcome, sintetizaron docenas de análogos de las 2,4-diaminopirimidinas para bloquear la dihidrofolato reductasa de distintos organismos, con la idea de que cada especie ofrecería un blanco ligeramente distinto. Ese trabajo dio tres fármacos hermanos con destinos muy diferentes: la pirimetamina, selectiva sobre protozoos como el causante del paludismo; el metotrexato, que inhibe con fuerza también la enzima humana y por eso se convirtió en antineoplásico; y el trimetoprim, obtenido en 1962 por Roth, Falco, Hitchings y Bushby, selectivo sobre la enzima bacteriana. Hitchings compartió el premio Nobel de fisiología o medicina de 1988 con James Black y Gertrude Elion por estos principios de diseño racional de fármacos. El primer uso clínico documentado de trimetoprim combinado con una sulfamida fue en 1964, en Australia, en el tratamiento de una septicemia por Proteus.

La combinación con sulfametoxazol y sus parientes moleculares

El cotrimoxazol no es una simple suma de dos antibióticos: es un bloqueo secuencial de la misma vía metabólica. El sulfametoxazol inhibe un paso anterior, la dihidropteroato sintasa, una enzima bacteriana sin equivalente humano; el trimetoprim inhibe el paso siguiente, la dihidrofolato reductasa. En teoría, ese doble bloqueo produce sinergia y reduce el riesgo de resistencias, aunque ese beneficio añadido frente al trimetoprim en monoterapia se ha puesto en duda en revisiones recientes. Con la pirimetamina comparte diana molecular pero no organismo: ambas inhiben la dihidrofolato reductasa, pero la de la pirimetamina es selectiva sobre protozoos como Plasmodium o Toxoplasma, no sobre bacterias, así que no sirven la una por la otra. Con el metotrexato comparte estructura de análogo de pirimidina antifolato, pero no selectividad: el metotrexato bloquea con fuerza también la reductasa humana, y esa falta de selectividad es precisamente lo que lo convierte en quimioterápico e inmunosupresor en vez de en antibiótico.

Preguntas frecuentes

¿Trimetoprim y cotrimoxazol son lo mismo?

No. El trimetoprim es un antibiótico individual, con uso propio como monoterapia en algunos países para la cistitis no complicada. El cotrimoxazol es su combinación con sulfametoxazol, con un espectro más amplio e indicaciones adicionales, como la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jirovecii.

¿Qué relación tiene con la pirimetamina y el metotrexato?

Son tres fármacos hermanos, nacidos del mismo programa de investigación sobre análogos de la 2,4-diaminopirimidina en los laboratorios Burroughs Wellcome. Comparten la diana molecular, la dihidrofolato reductasa, pero cada uno se seleccionó por su afinidad hacia la enzima de un organismo distinto: bacterias, protozoos o células humanas.

¿De dónde viene el nombre trimetoprim?

De "trimethyloxy-pyrimidine", una contracción que describe su estructura química: una pirimidina sustituida con un grupo bencilo que lleva tres metoxilos. No tiene relación con el prefijo numérico "tri-" del griego clásico, sino con la nomenclatura química inglesa de mediados del siglo XX.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Trimetoprima. MedlinePlus en español.
2. Bushby SR, Hitchings GH. Trimethoprim, a sulphonamide potentiator. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 1968;33(1):72-90.
3. Asociación Española de Pediatría. Trimetoprim. Pediamecum.
4. Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes. Trimethoprim. KEGG DRUG.