Tolebrutinib

Qué es el tolebrutinib

La esclerosis múltiple secundaria progresiva sin brotes (nrSPMS, por sus siglas en inglés) constituye un territorio terapéutico en el que casi ningún fármaco ha demostrado eficacia convincente. Los tratamientos convencionales de la esclerosis múltiple actúan sobre la inflamación periférica y la actividad de brotes, pero la progresión independiente de los brotes parece depender de procesos inflamatorios compartimentados dentro del sistema nervioso central, mediados en gran parte por la microglía. El tolebrutinib se diseñó para alcanzar esas células: su estructura molecular le permite cruzar la barrera hematoencefálica e inhibir la BTK microglial en el parénquima cerebral.

El ensayo de fase III HERCULES, que incluyó a 1.131 pacientes con nrSPMS, demostró que el tolebrutinib retrasaba la progresión de la discapacidad confirmada a seis meses en un 31 % frente a placebo. Ese resultado motivó la designación de terapia innovadora (breakthrough therapy) por la FDA en diciembre de 2024. No obstante, la FDA emitió una CRL el 23 de diciembre de 2025 por cuatro motivos: riesgo de hepatotoxicidad grave (con casos mortales), incertidumbres sobre el beneficio en subpoblaciones, insuficiencia de la evidencia sobre la ralentización de la discapacidad independiente de brotes, y ausencia de una subpoblación con perfil beneficio-riesgo favorable. El fabricante ha resubmitido la solicitud.

Neuroinflamación latente y papel de la microglía

En las formas progresivas de esclerosis múltiple, la resonancia magnética revela lesiones con un borde paramagnético (paramagnetic rim lesions) que indican inflamación crónica activa mantenida por la microglía. Estas células, residentes en el sistema nervioso central, expresan BTK y la utilizan para amplificar señales proinflamatorias. Los linfocitos y los anticuerpos periféricos participan poco en este proceso, lo que explica por qué los tratamientos que los controlan no frenan la progresión. Un inhibidor de BTK capaz de penetrar en el cerebro podría, en teoría, apagar esa inflamación compartimentada. El tolebrutinib es el primer fármaco de esta clase que ha llegado a una fase regulatoria avanzada con esa hipótesis.

Preguntas frecuentes

¿Está aprobado el tolebrutinib en algún país?

La EMA ha concedido una autorización condicional de comercialización para la esclerosis múltiple secundaria progresiva no recidivante. La FDA rechazó la solicitud en diciembre de 2025, pero el fabricante ha resubmitido el expediente. Emiratos Árabes Unidos otorgó una aprobación provisional en julio de 2025.

¿Por qué la FDA rechazó la solicitud si el ensayo fue positivo?

La agencia consideró que el riesgo de hepatotoxicidad grave, incluidos casos mortales, no quedaba compensado por los beneficios demostrados, especialmente porque los análisis de subgrupos no identificaron ninguna población de pacientes con un perfil beneficio-riesgo claramente favorable.

¿Qué relación tiene con otros inhibidores de BTK?

Comparte diana molecular con el ibrutinib (hematología) y el remibrutinib (urticaria), pero su rasgo diferencial es la penetración en el sistema nervioso central, diseñada para alcanzar la microglía cerebral. Otros inhibidores de BTK en desarrollo para esclerosis múltiple (evobrutinib, fenebrutinib) también aspiran a esa penetración, pero ninguno ha superado la fase III con resultados positivos publicados hasta la fecha.

Referencias

1. Sanofi. Update on tolebrutinib regulatory submission in non-relapsing secondary progressive multiple sclerosis.
2. FDA. Complete Response Letter: NDA 219624 (tolebrutinib).
3. MedlinePlus en español. Esclerosis múltiple.
4. Sociedad Española de Neurología (SEN). Esclerosis múltiple: información general.